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Nanobodies da engenharia a lutar contra o vírus SARS-CoV-2

Os cientistas estão levando a cabo uma estratégia nova na luta prolongado contra o vírus SARS-CoV-2 projetando os nanobodies que podem neutralizar variações do vírus em duas maneiras diferentes.

Em estudos de laboratório, os pesquisadores identificaram dois grupos de moléculas que eram eficazes contra variações do vírus. Usando mecanismos diferentes, os nanobodies em cada grupo contornearam mutações e desabilitaram a capacidade do vírus para ligar ao receptor que a deixa incorporar pilhas de anfitrião.

Embora a vacinação está permitindo a ressunção de algumas actividades da pre-pandemia nas partes do mundo, SARS-CoV-2 está trabalhando ràpida sua maneira em torno das vacinas transformando-se. Neste estudo, os nanobodies neutralizaram três variações emergentes: Alfa, beta e gama.

As empresas têm começado já introduzir as variações do interesse na construção de tiros de impulsionador das vacinas existentes. Mas o vírus está transformando-se constantemente, e a velocidade da mutação pode ser mais rápida do que nós podemos capturar. Conseqüentemente, nós precisamos de utilizar mecanismos múltiplos para controlar a propagação do vírus.”

Kai Xu, professor adjunto de ciências biológicas veterinárias, da universidade estadual do ohio e do autor do co-chumbo da pesquisa

Uma estréia acelerada do artigo do estudo é publicada em linha na natureza.

Nanobodies é anticorpos derivados da imunização de mamíferos do camelid - tais como os camelos, os lamas e as alpacas - que podem ser remodelados nas moléculas minúsculas que imitam estruturas e funções humanas do anticorpo.

Para este trabalho, os pesquisadores imunizaram lamas para produzir anticorpos da único-corrente contra SARS-CoV-2. Igualmente imunizaram o “nanomice,” ratos transgénicos com um gene do camelid que fosse projectado pelo research fellow Jianliang Xu no laboratório de Rafael Casellas, investigador superior no instituto nacional da artrite e das doenças osteomusculares e de pele (NIAMS), para gerar os nanobodies similares àqueles produzidos por camelids.

A equipe aumentou a potência dos nanobodies imunizando os animais primeiramente com o domínio obrigatório do receptor (RBD), uma parte da proteína de superfície viral do ponto, e depois com dos tiros de impulsionador que contêm a proteína inteira do ponto.

“Usando esta estratégia seqüencial da imunização, nós geramos os nanobodies que podem capturar o virion reconhecendo o domínio obrigatório do receptor com afinidade muito alta,” Xu dissemos.

Os cientistas testaram a capacidade da neutralização dos nanobodies diferentes, traçando a superfície do RBD, a condução funcional e as análises de estrutura, e medição da força de sua afinidade para reduzir as moléculas do candidato de uma grande biblioteca a seis.

O coronavirus é altamente infeccioso porque liga muito firmemente ao receptor ACE2 para aceder às pilhas do pulmão e da cavidade nasal nos seres humanos, onde faz cópias dse para contaminar outras pilhas. O domínio obrigatório do receptor na proteína do ponto é fundamental a seu sucesso em anexar a ACE2.

“Essa relação RBD-ACE2 está na parte superior do domínio obrigatório do receptor - essa região é o alvo preliminar para os anticorpos humanos protectores, gerado pela vacinação ou pela infecção precedente, para obstruir a entrada viral,” Xu disse. “Mas é igualmente uma região transformada freqüentemente nas variações.”

A maneira que os mutantes têm emergido até agora sugere que a confiança a longo prazo em vacinas actuais esteja comprometida eventualmente, os pesquisadores dizem, porque a eficácia do anticorpo é afectada significativamente por aqueles mutantes na relação.

“Nós encontramos que determinados nanobodies podem reconhecer uma região conservada do domínio obrigatório do receptor, um lugar escondido que fosse demasiado estreito para que os anticorpos humanos alcancem,” Xu dissemos. E anexar neste lugar, mesmo que esteja a alguma distância longe de onde RBD conecta a ACE2, ainda realiza o que é pretendido - obstruindo SARS-CoV-2 de incorporar uma pilha de anfitrião.

O outro grupo de nanobodies, atraído à relação RBD-ACE2, quando em sua forma original não podia neutralizar determinadas variações. Contudo, quando os pesquisadores projectaram este grupo para ser homotrimers - três cópias ligadas em tandem - os nanobodies conseguiram a neutralização poderoso do vírus. Alterar a estrutura dos nanobodies que anexaram à região conservada de RBD da mesma forma aumentou sua eficácia também.

Há muito mais pesquisa adiante, mas os resultados sugerem que os nanobodies poderiam ser ferramentas prometedoras para impedir a mortalidade COVID-19 quando as vacinas são comprometidas, Xu disse.

“Nosso plano futuro é isolar mais especificamente anticorpos contra variações emergentes para a revelação terapêutica, e para encontrar uma solução melhor para vacinas aprendendo daqueles anticorpos,” disse.

Source:
Journal reference:

Xu, J., et al. (2021) Nanobodies from camelid mice and llamas neutralize SARS-CoV-2 variants. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03676-z.