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Nanobodies de la ingeniería a luchar contra el virus SARS-CoV-2

Los científicos están persiguiendo una nueva estrategia en el combate prolongado contra el virus SARS-CoV-2 dirigiendo los nanobodies que pueden neutralizar variantes del virus en dos maneras diferentes.

En estudios de laboratorio, los investigadores determinaron dos grupos de las moléculas que eran efectivas contra variantes del virus. Usando diversos mecanismos, los nanobodies en cada grupo sobrepasaron mutaciones e incapacitaron la capacidad del virus de atar al receptor que la permite incorporar las células huesped.

Aunque la vacunación está habilitando la reanudación de algunas actividades pre-pandémicas en las partes del mundo, SARS-CoV-2 está trabajando rápidamente su manera alrededor de vacunas transformándose. En este estudio, los nanobodies neutralizaron tres variantes emergentes: Alfa, beta y gamma.

Las compañías han comenzado ya a introducir las variantes de la preocupación en la construcción de los tiros de amplificador auxiliar de las vacunas existentes. Pero el virus se está transformando constante, y la velocidad de la mutación puede ser más rápida que podemos capturar. Por lo tanto, necesitamos utilizar mecanismos múltiples para controlar la extensión del virus.”

Kai Xu, profesor adjunto de las ciencia biológicas veterinarias, de la universidad estatal de Ohio y del autor del co-guía de la investigación

Un avance acelerado del artículo del estudio se publica en línea en naturaleza.

Nanobodies es anticuerpos derivados de la inmunización de los mamíferos del camelid - tales como camellos, llamas y alpacas - que pueden ser reajustados en las moléculas minúsculas que imitan las estructuras y las funciones humanas del anticuerpo.

Para este trabajo, los investigadores inmunizaron llamas para producir los anticuerpos de cadena simple contra SARS-CoV-2. También inmunizaron “nanomice,” los ratones transgénicos con un gen del camelid que había sido dirigido por el profesor investigador Jianliang Xu en el laboratorio de Rafael Casellas, investigador en el instituto nacional de la artritis y musculoesquelético mayores y de las enfermedades de la piel (NIAMS), para generar los nanobodies similares a ésos producidos por los camelids.

Las personas aumentaron la potencia de los nanobodies inmunizando los animales primero con el dominio obligatorio del receptor (RBD), una parte de la proteína superficial viral del pico, y después con de los tiros de amplificador auxiliar que contenían la proteína entera del pico.

“Usando esta estrategia secuencial de la inmunización, generamos los nanobodies que pueden capturar el virion reconociendo el dominio obligatorio del receptor con afinidad muy alta,” Xu dijimos.

Los científicos probaron la capacidad de la neutralización de diversos nanobodies, correlacionando la superficie del RBD, el conducto funcional y análisis de estructura, y medición de la fuerza de su afinidad para estrechar las moléculas del candidato de una biblioteca grande a seis.

El coronavirus es altamente infeccioso porque ata muy apretado al receptor ACE2 para acceder a las células del pulmón y de la cavidad nasal en los seres humanos, donde hace copias de sí mismo para infectar otras células. El dominio obligatorio del receptor en la proteína del pico es fundamental a su éxito en sujetar a ACE2.

“Ese interfaz RBD-ACE2 está en la capota del dominio obligatorio del receptor - esa región es el objetivo principal para los anticuerpos humanos protectores, generado por la vacunación o la infección anterior, para cegar el asiento viral,” Xu dijo. “Solamente es también una región transformada con frecuencia en las variantes.”

La manera que han emergido los mutantes hasta ahora sugiere que la confianza a largo plazo en vacunas actuales sea comprometida eventual, los investigadores dicen, porque la eficacia del anticuerpo es afectada importante por esos mutantes en el interfaz.

“Encontramos que ciertos nanobodies pueden reconocer una región conservada del dominio obligatorio del receptor, una situación ocultada que es demasiado estrecha para que los anticuerpos humanos alcancen,” Xu dijimos. Y el sujetar en esta situación, aunque es una cierta distancia lejos de donde RBD conecta con ACE2, todavía logra se piensa qué - cegando SARS-CoV-2 de incorporar una célula huesped.

El otro grupo de nanobodies, atraído al interfaz RBD-ACE2, mientras que en su forma original no podía neutralizar ciertas variantes. Sin embargo, cuando los investigadores dirigieron a este grupo para ser homotrimers - tres copias conectadas en tándem - los nanobodies lograron la neutralización potente del virus. La alteración de la estructura de los nanobodies que sujetaron a la región conservada de RBD de la misma manera aumentó su eficacia también.

Hay mucho más investigación delante, pero las conclusión sugieren que los nanobodies podrían ser herramientas prometedoras para prevenir la mortalidad COVID-19 cuando se comprometen las vacunas, Xu dijo.

“Nuestro plan futuro es aislar más lejos los anticuerpos específicamente en contra las variantes emergentes para el revelado terapéutico, y encontrar una mejor solución para las vacunas aprendiendo de esos anticuerpos,” él dijo.

Source:
Journal reference:

Xu, J., et al. (2021) Nanobodies from camelid mice and llamas neutralize SARS-CoV-2 variants. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03676-z.