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Les chercheurs d'Heidelberg reproduisent l'anomalie génétique rare dans le modèle de poissons

Une anomalie génétique rare qui affecte le soi-disant gène ALG2 peut entraîner les maladies métaboliques sérieuses chez l'homme. Elle fait ainsi par la formation défectueuse des protéines et des molécules de sucre. Jusqu'ici, sa rareté et complexité l'ont rendu difficile d'étudier ce trouble congénital de glycosylation.

Une équipe de recherche aboutie par le prof. M. Joachim Wittbrodt et M. Thomas Thumberger à partir du centre pour des études Organismal (COS) d'université d'Heidelberg a finalement réussi à introduire la mutation fondamentale dans le gène ALG2 dans un modèle de poissons, de ce fait permettant aux causes de ces maladies complexes d'être étudiées au niveau moléculaire.

Des cellules humaines sont maintenues vivantes par l'activité des millions de protéines. Pendant qu'elles mûrissent, ces protéines doivent être modifiées dans une myriade de voies, comme par l'ajout des molécules de sucre - une modification essentielle pour le fonctionnement correcte. Les défectuosités dans ce procédé sucre-ajoutant, également connu sous le nom de décoration de sucre, sont souvent mortelles aux premiers stades de développement mêmes.

Comme prof. Wittbrodt explique, dans de rares cas les déficits d'un sucre-ajout de causes d'anomalie génétique, qui se manifestent alors en tant que troubles congénitaux de glycosylation. « La glycosylation correcte de protéine exige un certain nombre d'enzymes fonctionnant ensemble comme des rouages, » indique le chercheur. Le gène ALG2 a une tâche particulièrement importante dans ce procédé. Il code une enzyme requise pour être branché correct du réseau de sucre. Si ce procédé est dérangé, les patients semblent inchangés à la naissance mais développent des problèmes dans différents organes, tels que les yeux, cerveau, et des muscles, pendant la petite enfance.

L'équipe aboutie par prof. Wittbrodt et M. Thumberger a utilisé les ciseaux de retouche du gène CRISPR/Cas9 pour introduire une mutation ALG2 dans un modèle de poissons, les poissons japonais de riz ou le medaka. Les « poissons sont en particulier de bons modèles pour ces troubles parce qu'ils se développent en dehors de la mère, les rendant très adaptés pour étudier de premières défectuosités embryonnaires, » expliquent M. Thumberger. De plus, le génome des poissons japonais de riz peut être édité efficacement et avec précision. « Nos poissons sont les jumeaux génétiques, comme on dit, ainsi l'effet de différentes modifications peut être directement recensé par rapport aux poissons non-genetically modifiés. »

Bien que la distance évolutionnaire entre les êtres humains et les poissons soit vaste, les chercheurs enregistrent plusieurs des mêmes sympt40mes dans le modèle de poissons qui apparaissent dans les patients ALG2, y compris des défectuosités neuronales spécifiques. Ils ont été étonnés par les résultats donnés par l'analyse de tout le organisme de medaka, qui a tenu compte du large spectre de différents types de cellules. « Bien que toutes les cellules des poissons ont montré la même activité ALG2 réduite, quelques types de cellules étaient plus affectés que d'autres, » prof. Wittbrodt de conditions. Dans la rétine de l'oeil de poissons, les cellules de cône requises pour couleur-détecter étaient inchangées, mais il y avait une perte graduelle de cellules de tige requises pour la visibilité dans la faible luminosité, de ce fait rendant les poissons nuit-borgnes. Maintenant les chercheurs espèrent recenser les protéines qui font mourir les cellules de tige hors circuit à cause du grippement diminué de sucre.

Nos études sur le medaka pêchent le modèle ont prouvé que tous les sympt40mes pourraient être évités en fournissant entièrement - ALG2 fonctionnel ARNm - le modèle pour produire l'enzyme ALG2 correcte. Nous pouvions renverser effectivement l'anomalie génétique dans le modèle de poissons. Cela signifie que nous pouvons maintenant systématiquement analyser les différents endroits de fonctionnement de l'enzyme ALG2. Nous sommes particulièrement intéressés par la réaction de type-détail de cellules dans le cadre de l'organisme entier. »

Prof. M. Joachim Wittbrodt, centre pour des études Organismal (COS), université d'Heidelberg

La construction sur cette recherche, l'équipe de recherche d'Heidelberg planification pour étudier les mécanismes moléculaires et les causes pour le développement de telles maladies métaboliques complexes chez l'homme.

Source:
Journal reference:

Gücüm, S., et al. (2021) A patient-based medaka alg2 mutant as a model for hypo-N-glycosylation. Development. doi.org/10.1242/dev.199385.