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I ricercatori di Heidelberg ripiegano il difetto genetico raro nel modello del pesce

Un difetto genetico raro che pregiudica il cosiddetto gene ALG2 può causare le malattie metaboliche serie in esseri umani. Agisce in tal modo con la formazione difettosa di proteine e di molecole dello zucchero. Finora, la sue rarità e complessità lo hanno reso difficile studiare questo disordine congenito della glicosilazione.

Un gruppo di ricerca piombo da prof. il Dott. Joachim Wittbrodt ed il Dott. Thomas Thumberger dal centro per gli studi Organismal (COS) dell'università di Heidelberg definitivo è riuscito a introdurre la mutazione di fondo nel gene ALG2 in un modello del pesce, così permettendo che le cause di queste malattie complesse siano studiate al livello molecolare.

Le cellule umane sono tenute vive dall'attività di milioni di proteine. Come maturano, queste proteine devono essere modificate in una miriade dei modi, quale attraverso l'aggiunta delle molecole dello zucchero - un cambiamento cruciale per la funzione adeguata. I difetti in questo cheaggiunge il trattamento, anche conosciuto come la decorazione dello zucchero, sono spesso letali alle fasi iniziali stesse di sviluppo.

Come prof. Wittbrodt spiega, in rari casi un difetto genetico causa le carenze dell'zucchero-aggiunta, che poi si manifestano come disordini congeniti della glicosilazione. “La glicosilazione corretta della proteina richiede una serie di enzimi che funzionano insieme come il movimento a orologeria,„ indica il ricercatore. Il gene ALG2 ha un compito particolarmente importante in questo trattamento. Codifica un enzima stato necessario per la ramificazione corretta della catena dello zucchero. Se questo trattamento è disturbato, i pazienti sembrano inalterati alla nascita ma sviluppano i problemi negli organi differenti, quali gli occhi, cervello e muscoli, durante la prima infanzia.

Il gruppo piombo da prof. Wittbrodt e dal Dott. Thumberger ha usato il gene CRISPR/Cas9 che modifica le forbici per introdurre una mutazione ALG2 in un modello del pesce, nel pesce giapponese del riso o in medaka. “Il pesce è specialmente buoni modelli per questi disordini perché si sviluppano fuori della madre, rendente li molto adatti a studiare i difetti embrionali iniziali,„ spiega il Dott. Thumberger. Inoltre, il genoma del pesce giapponese del riso può essere modificatoe efficientemente e precisamente. “Il nostro pesce è gemelli genetici, per così dire, in modo dall'effetto di diversi cambiamenti può direttamente essere identificato rispetto al pesce alterato non-genetico.„

Sebbene la distanza evolutiva fra gli esseri umani ed il pesce sia vasta, i ricercatori riferiscono molti degli stessi sintomi nel modello del pesce che compaiono in pazienti ALG2, compreso i difetti di un neurone specifici. Sono stati sorpresi tramite i risultati dati dall'analisi dell'organismo totale di medaka, che ha considerato la gamma completa di tipi differenti delle cellule. “Sebbene tutte le celle del pesce mostrino la stessa attività diminuita ALG2, alcuni tipi delle cellule erano più commoventi di altri,„ prof. Wittbrodt degli stati. Nella retina dell'occhio di pesce, le celle di cono state necessarie per la colore-percezione erano inalterate, ma c'era una perdita progressiva di bastoncelli stati necessari per la visione nella scarsa visibilità, così rendendo il notte-capanno mimetico del pesce. Ora i ricercatori sperano di identificare le proteine che inducono i bastoncelli a morire fuori a causa dell'associazione diminuita dello zucchero.

I nostri studi sul medaka pescano il modello hanno indicato che tutti i sintomi potrebbero essere impediti fornendo completamente - ALG2 funzionale mRNA - la cianografia per la produzione dell'enzima corretto ALG2. Potevamo efficacemente invertire il difetto genetico nel modello del pesce. Quello significa che possiamo ora analizzare sistematicamente le diverse aree di funzione dell'enzima ALG2. Siamo particolarmente interessati nella risposta tipo-specifica delle cellule nel contesto di intero organismo.„

Prof. Dott. Joachim Wittbrodt, centro per gli studi Organismal (COS), università di Heidelberg

L'edilizia su questa ricerca, il gruppo di ricerca di Heidelberg pianificazione studiare i meccanismi e le cause molecolari per lo sviluppo di tali malattie metaboliche complesse in esseri umani.

Source:
Journal reference:

Gücüm, S., et al. (2021) A patient-based medaka alg2 mutant as a model for hypo-N-glycosylation. Development. doi.org/10.1242/dev.199385.