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Os pesquisadores de Heidelberg replicate o defeito genético raro no modelo dos peixes

Um defeito genético raro que afecte o gene ALG2 assim chamado pode causar doenças metabólicas sérias nos seres humanos. Faz assim com a formação defeituosa de proteínas e de moléculas do açúcar. Até aqui, seus rareness e complexidade fizeram difícil estudar esta desordem congenital do glycosylation.

Uma equipa de investigação conduzida pelo prof. Dr. Joachim Wittbrodt e Dr. Thomas Thumberger do centro para estudos Organismal (COS) da universidade de Heidelberg sucedeu finalmente em introduzir a mutação subjacente no gene ALG2 em um modelo dos peixes, assim permitindo que as causas destas doenças complexas sejam estudadas a nível molecular.

As pilhas humanas são mantidas vivas pela actividade de milhões de proteínas. Como amadurecem-se, estas proteínas devem ser alterados em uma miríade das maneiras, como através da adição de moléculas do açúcar - uma mudança crucial para a função apropriada. Os defeitos neste processo deadição, igualmente conhecido como a decoração do açúcar, são frequentemente letais nas fases iniciais mesmas de revelação.

Como o prof. Wittbrodt explica, em casos raros um defeito genético causa as deficiências da açúcar-adição, que manifestam então como desordens congenitais do glycosylation. “O glycosylation correcto da proteína exige um número de enzimas que funcionam junto como o maquinismo de relojoaria,” indica o pesquisador. O gene ALG2 tem uma tarefa especialmente importante neste processo. Codifica uma enzima necessário para a ramificação correcta da corrente do açúcar. Se este processo é perturbado, os pacientes parecem não afectados no nascimento mas desenvolvem problemas em órgãos diferentes, tais como os olhos, cérebro, e os músculos, durante a primeira infância.

A equipe conduzida pelo prof. Wittbrodt e pelo Dr. Thumberger usou o gene CRISPR/Cas9 que edita tesouras para introduzir uma mutação ALG2 em um modelo dos peixes, nos peixes japoneses do arroz ou no medaka. Os “peixes são modelos particularmente bons para estas desordens porque se tornam fora da matriz, fazendo as muito apropriadas para estudar defeitos embrionários adiantados,” explicam o Dr. Thumberger. Além, o genoma dos peixes japoneses do arroz pode ser editado eficientemente e precisamente. “Nossos peixes são gêmeos genéticos, por assim dizer, assim que o efeito de mudanças individuais pode directamente ser identificado em relação aos peixes non-genetically alterados.”

Embora a distância evolucionária entre seres humanos e peixes seja vasta, os pesquisadores relatam muitos dos mesmos sintomas no modelo dos peixes que aparecem nos pacientes ALG2, incluindo defeitos neuronal específicos. Foram surpreendidos pelos resultados rendidos pela análise do organismo total do medaka, que levou em consideração o espectro completo de tipos diferentes da pilha. “Embora todas as pilhas dos peixes mostraram a mesma actividade ALG2 reduzida, alguns tipos da pilha eram mais afectados do que outro,” prof. Wittbrodt dos estados. Na retina do olho de peixes, as pilhas de cone necessários para cor-detectar eram não afectadas, mas havia uma perda progressiva de pilhas de haste necessários para a visão na luminosidade reduzida, assim tornando os peixes noite-cegos. Agora os pesquisadores esperam identificar as proteínas que fazem com que as pilhas de haste morram fora devido ao emperramento diminuído do açúcar.

Nossos estudos no medaka pescam o modelo mostraram que todos os sintomas poderiam ser impedidos fornecendo inteiramente - ALG2 funcional mRNA - o modelo para produzir a enzima ALG2 correcta. Nós podíamos inverter eficazmente o defeito genético no modelo dos peixes. Isso significa que nós podemos agora sistematicamente analisar as áreas individuais da função da enzima ALG2. Nós estamos particularmente interessados na resposta tipo-específica da pilha no contexto do organismo inteiro.”

Prof. Dr. Joachim Wittbrodt, centro para estudos Organismal (COS), universidade de Heidelberg

A construção nesta pesquisa, a equipa de investigação de Heidelberg planeia estudar os mecanismos e as causas moleculars para a revelação de tais doenças metabólicas complexas nos seres humanos.

Source:
Journal reference:

Gücüm, S., et al. (2021) A patient-based medaka alg2 mutant as a model for hypo-N-glycosylation. Development. doi.org/10.1242/dev.199385.