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Los investigadores de Heidelberg repliegan defecto genético raro en modelo de los pescados

Un defecto genético raro que afecta al supuesto gen ALG2 puede causar enfermedades metabólicas serias en seres humanos. Hace tan con la formación defectuosa de proteínas y de moléculas del azúcar. Hasta ahora, su rareza y complejidad hicieron difícil estudiar este desorden congénito del glycosylation.

Un equipo de investigación llevado por el profesor el Dr. Joaquín Wittbrodt y el Dr. Thomas Thumberger del centro para los estudios Organismal (COS) de la universidad de Heidelberg finalmente ha tenido éxito en la introducción de la mutación subyacente en el gen ALG2 en un modelo de los pescados, así permitiendo que las causas de estas enfermedades complejas sean estudiadas en el nivel molecular.

Las células humanas son mantenidas activas por la actividad de millones de proteínas. Como ellas se maduran, estas proteínas deben ser modificadas en una miríada de maneras, por ejemplo a través de la adición de las moléculas del azúcar - un cambio crucial para la función apropiada. Los defectos en este proceso azúcar-que agrega, también conocido como condecoración del azúcar, son a menudo mortíferos en los primeros tiempos muy del revelado.

Como profesor Wittbrodt explica, en casos raros un defecto genético causa las deficiencias de la azúcar-adición, que entonces manifiestan como desordenes congénitos del glycosylation. El “glycosylation correcto de la proteína requiere varias enzimas que funcionan junto como el mecanismo de relojería,” declara al investigador. El gen ALG2 tiene una tarea especialmente importante en este proceso. Cifra una enzima necesaria para ramificarse correcto de la cadena del azúcar. Si se perturba este proceso, los pacientes aparecen inafectados en el nacimiento pero desarrollan problemas en diversos órganos, tales como los aros, cerebro, y los músculos, durante niñez temprana.

Las personas llevadas por profesor Wittbrodt y el Dr. Thumberger utilizaron el gen CRISPR/Cas9 que corregía las tijeras para introducir una mutación ALG2 en un modelo de los pescados, los pescados japoneses del arroz o medaka. Los “pescados son determinado buenos modelos para estos desordenes porque se convierten fuera del molde-madre, haciéndolos muy convenientes para estudiar defectos embrionarios tempranos,” explican al Dr. Thumberger. Además, el genoma de los pescados japoneses del arroz se puede corregir eficientemente y exacto. “Nuestros pescados son gemelos genéticos, por así decirlo, así que el efecto de cambios individuales se puede determinar directamente con respecto a pescados non-genetically alterados.”

Aunque la distancia evolutiva entre los seres humanos y los pescados sea extensa, los investigadores denuncian muchos de los mismos síntomas en el modelo de los pescados que aparecen en los pacientes ALG2, incluyendo defectos neuronales específicos. Los resultados los sorprendieron rendidos por el análisis del organismo total del medaka, que tuvo en cuenta el espectro completo de diversos tipos de la célula. “Aunque todas las células de los pescados mostraron la misma actividad reducida ALG2, algunos tipos de la célula eran más afectados que otros,” profesor Wittbrodt de los estados. En la retina del aro de pescados, las células de cono necesarias para color-detectar eran inafectadas, pero había una baja progresiva de las células de varilla necesarias para la visión en luz corta, así haciendo los pescados noche-ciegos. Ahora los investigadores esperan determinar las proteínas que hacen las células de varilla morir lejos debido al atascamiento disminuido del azúcar.

Nuestros estudios en el medaka pescan el modelo mostraron que todos los síntomas podrían ser prevenidos suministrando completo - ALG2 funcional mRNA - la heliografía para producir la enzima correcta ALG2. Podíamos invertir efectivo el defecto genético en el modelo de los pescados. Eso significa que podemos ahora analizar sistemáticamente las áreas individuales de la función de la enzima ALG2. Estamos determinado interesados en la reacción tipo-específica de la célula en el contexto del organismo entero.”

Profesor el Dr. Joaquín Wittbrodt, centro para los estudios Organismal (COS), universidad de Heidelberg

El edificio en esta investigación, el equipo de investigación de Heidelberg proyecta estudiar los mecanismos y las causas moleculares para el revelado de tales enfermedades metabólicas complejas en seres humanos.

Source:
Journal reference:

Gücüm, S., et al. (2021) A patient-based medaka alg2 mutant as a model for hypo-N-glycosylation. Development. doi.org/10.1242/dev.199385.