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Les causes SARS-CoV-2 Heu-tension-ont activé la réaction dévoilée de protéine menant à la mort cellulaire

La pandémie de courant de la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus a stimulé l'intérêt fort dans les mécanismes des dégâts et de la mort des tissus de cellules après l'infection par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère.

Un prétirage neuf, procurable sur le serveur de bioRxiv*, décrit les voies variables dont le virus coopte le mécanisme de l'infection suivante de cellule hôte pour éluder ou moduler la réaction immunitaire d'hôte, modifient la configuration de la traduction des protéines virales, et le desserrage des particules virales neuves.

Détournement de la cellule hôte

Parmi les la plupart des modifications importantes qui résultent de l'infection SARS-CoV-2 sont l'utilisation des organelles synthétiques et des voies de protéine de produire des protéines virales et leur modification goujon-de translation en brisant des protéines, produisant les ponts en bisulfure neufs, ajoutant des groupes de phosphate, et en particulier, glycosylation.

L'importance de la glycosylation

La glycosylation se rapporte au trafic des protéines virales neuf synthétisées par le réticulum endoplasmique (ER) et l'appareillage de Golgi, où des glycans sont ajoutés à eux, particulièrement les glycans N-joints. Le niveau de la glycosylation et du repliement des protéines est réglé dans ces organelles.

Ce type de traitement est employé souvent pour échapper à la réaction immunitaire d'hôte en évitant la reconnaissance de virus par l'hôte ; pour améliorer le grippement de virus-récepteur ; augmentez le pouvoir infectant viral et relâchez de la cellule ; et la virulence d'augmentation ainsi qu'introduisent le desserrage de virion. Ceci lui effectue un objectif antiviral thérapeutique évident et important.

Par exemple, si le pliage de glycoprotéine est perturbé en empêchant la glycosylation N-jointe, ou simplement si le niveau de la glycosylation est directement modifié, l'infection SARS-CoV-2 pourrait être visée.

Deuxièmement, la synthèse non réglementée de protéine virale par les machines détournées de cellules peut rapidement dépasser la capacité de l'ER de plier des protéines correctement. Le haut niveau des protéines dévoilées induit la tension d'ER, qui déclenche consécutivement des voies compensatoires appelées la réaction dévoilée de protéine (UPR).

Les protéines virales sont glycosylées, en particulier la protéine de la pointe SARS-CoV-2 jusqu'à 35% de sa composition. Ceci affecte le pouvoir infectant et la susceptibilité à la neutralisation immunisée. L'ER et le traitement de compartiment de Golgi permet à la cellule d'empêcher la glycosylation, et peut-être supprime la maturation, de ce fait réglant l'ensemble de virion.

Le SARS-CoV-2 ORF8 (protéine ouverte de cadre de lecture 8) du virus agit l'un sur l'autre également avec plusieurs protéines d'ER, nuisant le desserrage d'interféron-Je et entravant de ce fait l'immunité antivirale.

Réaction dévoilée de protéine

Le résultat d'UPR est contrôle par retour de l'information négatif sur la synthèse des protéines, la capacité se pliante améliorée d'ER, et le détournement des protéines misfolded d'être décomposé dans des protéasomes. Il comporte trois voies de signalisation commencées par les trois détecteurs IRE1 de protéine, AVANTAGE et ATF6.

L'activation IRE1 a comme conséquence la régulation positive des gènes impliqués dans la réponse au stress d'ER, alors que l'activation d'AVANTAGE a comme conséquence la phosphorylation. Ceci, consécutivement, active d'autres facteurs transcriptionnels qui mènent à l'expression ATF4 à des niveaux plus élevés. Le résultat est de réduire la synthèse des protéines tout en induisant une autre transcription liée UPR factorise.

Le desserrage ATF6 de la membrane d'ER est suivi de clivage dans l'appareillage de Golgi. La forme activée améliore l'expression des gènes de chaperon-codage d'ER et d'autres gènes exigés pour la perte des protéines dévoilées.

Combinant l'analyse du profil complet de protéine de la cellule hôte infectée avec celle des protéines microsomiques et des protéines déglycosylées, les chercheurs ont trouvé cela en effet, SARS-CoV-2 induit la tension sur l'ER menant à un UPR avec une réduction de glycosylation dans la cellule hôte.

Ces réactions se produisaient déjà à 2 heures de goujon-infection (hpi), indiquant que les glycoprotéines d'hôte subissaient la retouche. La majorité de protéines dans le protéome d'hôte downregulated au hpi 48, alors que les protéines virales augmentaient considérablement en abondance, réfléchissant la réplication virale.

Apoptose des cellules infectées par l'intermédiaire d'UPR

Réciproquement, les protéines liées à l'apoptose telles que caspase-3 fendu étaient plus élevées, avec des plus grands régimes du repliement des protéines, en ce point ou même plus tôt. Des bornes oxydantes de tension ont été également augmentées, en dépit d'une augmentation tôt dans l'activité antioxydante dans la cellule infectée. Toutes les lignées cellulaires n'ont pas montré des régimes égaux de l'apoptose, cependant, indiquant qu'elles écrivent ces voies de signalisation de cellules à différents régimes. Ceci pourrait être parce que la cellule hôte active simultanément des réactions homéostatiques améliorées pour demeurer viable.  

L'UPR a été également confirmé pour être dû au viral infection, assisté par tension d'ER en ces cellules. L'apoptose est dû à cette voie, ainsi que par la signalisation de NRF2-mediated.

Ainsi, synthèse des protéines réduite d'infection à toutes les remarques de temps, excepté une augmentation tôt au hpi 6.

Quelles sont les implications ?

Ces découvertes réfléchissent ceux des études plus tôt indiquant que l'activation viro-induite des voies d'UPR améliore l'expression des chaperons d'ER, de ce fait facilitant l'infection. La tension d'ER active des voies d'apoptose et peut également entraîner le stress oxydatif accru par des espèces réactives de l'oxygène, assistées par des cytokines de pro-oxydant telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF). Les résultats éventuels sont mort cellulaire à un stade ultérieur de l'infection, au hpi 48.

Patients avec les bornes compliquées sévères de tension d'ER de l'exposition COVID-19 telles que l'AVANTAGE phosphorylé en leur tissu de poumon. Ceci se produit également en cellules de rein et de foie. Plus le niveau transcriptionnel d'ER est élevé, plus la survie du patient est longue.

La fonction clé jouée par tension d'ER et UPR indiquent leur importance comme approche thérapeutique pour la pandémie COVID-19.

Ces caractéristiques mettent en valeur l'importance de la Heu-tension et de la modulation d'UPR comme mécanisme de régulation d'hôte pendant le viral infection et pourraient indiquer les objectifs thérapeutiques nouveaux, » concluent les chercheurs.

avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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