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Le cause SARS-CoV-2 ER-sforzo-hanno attivato la risposta spiegata della proteina che piombo alla morte delle cellule

La pandemia corrente della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus ha stimolato l'interesse intenso nei meccanismi di danno delle cellule e della morte del tessuto dopo l'infezione dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo.

Una nuova pubblicazione preliminare, disponibile sul " server " del bioRxiv*, descrive i modi varianti in cui il virus coopta il macchinario dell'infezione seguente della cellula ospite per eludere o modulare la risposta immunitaria ospite, altera il reticolo della traduzione di proteine virali e la versione di nuove particelle virali.

Dirottamento della cellula ospite

Fra i cambiamenti più importanti che derivano dall'infezione SARS-CoV-2 sono l'uso degli organelli sintetici e delle vie della proteina produrre le proteine virali e la loro modifica post-di traduzione rompendo sulle proteine, creando i nuovi ponti di bisolfuro, aggiungendo i gruppi del fosfato ed in particolare, glicosilazione.

L'importanza della glicosilazione

La glicosilazione si riferisce al traffico delle proteine virali recentemente sintetizzate tramite il reticolo endoplasmatico (ER) e l'apparato di Golgi, in cui i glycans si aggiungono a loro, particolarmente glycans N-collegati. Il livello di glicosilazione e di folding proteico è regolamentato all'interno di questi organelli.

Questo tipo di trattamento è usato spesso sfuggire alla risposta immunitaria ospite impedendo il riconoscimento del virus dal host; per migliorare l'associazione del virus-ricevitore; aumenti l'infettività virale e rilasci dalla cella; e la virulenza di aumento come pure promuove la versione di virion. Ciò le rende un obiettivo antivirale terapeutico ovvio ed importante.

Per esempio, se la piegatura della glicoproteina è interrotta inibendo la glicosilazione N-collegata, o semplicemente se il livello di glicosilazione direttamente è alterato, l'infezione SARS-CoV-2 potrebbe essere mirata a.

Secondariamente, la sintesi delle proteine virale non regolata dal macchinario dirottato delle cellule può superare rapido la capacità del ER di profilatura correttamente le proteine. L'ad alto livello delle proteine spiegate induce lo sforzo di ER, che a sua volta avvia le vie compensative chiamate la risposta spiegata della proteina (UPR).

Le proteine virali sono glicosilate, specialmente la proteina della punta SARS-CoV-2 a fino a 35% della sua composizione. Ciò pregiudica l'infettività e la predisposizione a neutralizzazione immune. Il ER ed il trattamento del compartimento di Golgi permette che la cella inibisca la glicosilazione e forse che sopprimono la maturazione, così regolamentando l'installazione di virion.

Il SARS-CoV-2 ORF8 (proteina aperta di pagina di lettura 8) del virus egualmente interagisce con parecchie proteine di ER, interferenti con la versione dell'interferone-Io e quindi ostacolanti l'immunità antivirale.

Risposta spiegata della proteina

Il risultato di UPR è feedback negativo su sintesi delle proteine, su capacità d'profilatura migliorata di ER e sulla diversione delle proteine misfolded essere ripartito all'interno dei proteasomes. Comprende tre vie di segnalazione iniziate dai tre sensori IRE1 della proteina, dal BENEFICIO ACCESSORIO e da ATF6.

I risultati di attivazione IRE1 nel upregulation dei geni in questione nel ER sollecitano la risposta, mentre l'attivazione di BENEFICIO ACCESSORIO provoca la fosforilazione. Ciò, a sua volta, attiva altri fattori trascrizionali che piombo all'espressione ATF4 ai livelli elevati. Il risultato è di diminuire la sintesi delle proteine mentre incita alcuni altri fattori di trascrizione in relazione con UPR.

La versione ATF6 dalla membrana di ER è seguita da fenditura all'interno dell'apparato di Golgi. Il modulo attivato migliora l'espressione dei geni della chaperon-codifica di ER e di altri geni richiesti per la ripartizione delle proteine spiegate.

Combinando l'analisi del profilo completo della proteina della cellula ospite infettata con quella delle proteine microsomiche e delle proteine deglicosilate, i ricercatori hanno trovato quello effettivamente, SARS-CoV-2 induce lo sforzo sul ER che piombo ad un UPR con una riduzione di glicosilazione all'interno della cellula ospite.

Queste risposte già stavano presentando a 2 ore di post-infezione (hpi), indicante che le glicoproteine ospite stavano subendo la ricostruzione. La maggior parte delle proteine nel proteome ospite downregulated al hpi 48, mentre le proteine virali sono aumentato drammaticamente in abbondanza, riflettente la replicazione virale.

Apoptosis delle celle infettate via UPR

Per contro, le proteine apoptosis in relazione con quale caspase-3 fenduto erano più alte, con le tariffe aumentate di folding proteico, a questo punto o persino più presto. Gli indicatori ossidativi di sforzo egualmente sono stati aumentati, malgrado un aumento iniziale nell'attività antiossidante nella cella infettata. Tutte le linee cellulari non hanno mostrato le tariffe uguali del apoptosis, tuttavia, indicante che forniscono queste vie di segnalazione delle cellule alle tariffe differenti. Ciò potrebbe essere perché la cellula ospite attiva simultaneamente le risposte omeostatiche migliorate per rimanere possibile.  

Il UPR egualmente è stato confermato per essere dovuto l'infezione virale, mediata dallo sforzo di ER in queste celle. Il Apoptosis è dovuto questa via come pure dalla segnalazione di NRF2-mediated.

Quindi, l'infezione ha diminuito la sintesi delle proteine a tutti i punti di tempo, eccezione fatta per un aumento iniziale al hpi 6.

Che cosa sono le implicazioni?

Questi risultati riflettono quelli degli studi più iniziali che indicano che da attivazione indotta da virus delle vie di UPR migliora l'espressione dei chaperon di ER, così facilitando l'infezione. Lo sforzo di ER attiva le vie di apoptosis e può anche causare lo sforzo ossidativo aumentato dalle specie reattive dell'ossigeno, mediate dalle citochine dell'pro-ossidante quale il fattore di necrosi tumorale (TNF). Il risultato finale è morte delle cellule ad una tappa ulteriore dell'infezione, al hpi 48.

Pazienti con gli indicatori complicati severi di sforzo di ER di manifestazione COVID-19 quale BENEFICIO ACCESSORIO fosforilato nel loro tessuto polmonare. Ciò egualmente si presenta in celle di fegato e del rene. Il livello elevato trascrizionale di ER, più lunga la sopravvivenza del paziente.

Il ruolo chiave svolto dallo sforzo di ER e UPR indicano la loro importanza come approccio terapeutico per la pandemia COVID-19.

Questi dati evidenziano l'importanza dello ER-sforzo e della modulazione di UPR come meccanismo regolatore ospite durante l'infezione virale e potrebbero indicare gli obiettivi terapeutici novelli,„ concludono i ricercatori.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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