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As causas SARS-CoV-2 ER-esforço-activaram a resposta desdobrada da proteína que conduz à morte celular

A pandemia actual da doença 2019 do coronavirus (COVID-19) spurred o interesse intenso nos mecanismos de dano de pilha e da morte do tecido depois da infecção pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2).

Uma pré-impressão nova, disponível no server do bioRxiv*, descreve as maneiras de variação em que o vírus coopta a maquinaria da infecção de seguimento da pilha de anfitrião para iludir ou modular a resposta imune do anfitrião, altera o teste padrão da tradução de proteínas virais, e a liberação de partículas virais novas.

Sequestrando a pilha de anfitrião

Entre as mudanças as mais importantes que resultam da infecção SARS-CoV-2 são o uso dos organelles sintéticos e dos caminhos da proteína produzir proteínas virais e sua alteração cargo-translational quebrando acima proteínas, criando pontes de bissulfeto novas, adicionando grupos do fosfato, e especialmente, glycosylation.

A importância do glycosylation

O Glycosylation refere o tráfico de proteínas virais recentemente sintetizadas através do segundo estômago endoplasmic (ER) e do instrumento de Golgi, onde os glycans lhes são adicionados, glycans especialmente N-ligados. O nível de glycosylation e de dobradura de proteína é regulado dentro destes organelles.

Este tipo de processamento é usado frequentemente escapar a resposta imune do anfitrião impedindo o reconhecimento do vírus pelo anfitrião; para aumentar o emperramento do vírus-receptor; aumente a infectividade viral e libere-a da pilha; e a virulência do aumento assim como promove a liberação do virion. Isto faz-lhe um alvo antiviroso terapêutico óbvio e importante.

Por exemplo, se a dobradura da glicoproteína é interrompida inibindo o glycosylation N-ligado, ou simplesmente se o nível de glycosylation é alterado directamente, a infecção SARS-CoV-2 poderia ser visada.

Em segundo lugar, a síntese viral não regulada da proteína pela maquinaria sequestrada da pilha pode ràpida exceder a capacidade do ER dobrar correctamente proteínas. O nível elevado de proteínas desdobradas induz o esforço do ER, que provoca por sua vez os caminhos compensatórios chamados a resposta desdobrada da proteína (UPR).

As proteínas virais são glycosylated, particularmente a proteína do ponto SARS-CoV-2 em até 35% de sua composição. Isto afecta a infectividade e a susceptibilidade à neutralização imune. O ER e o processamento do compartimento de Golgi permitem que a pilha iniba o glycosylation, e talvez suprimem a maturação, assim regulando o conjunto do virion.

A proteína de SARS-CoV-2 ORF8 (quadro de leitura aberto 8) do vírus igualmente interage com diversas proteínas do ER, interferindo com a liberação da interferona-Eu e impedindo desse modo da imunidade antivirosa.

Resposta desdobrada da proteína

O resultado de UPR é reacção negativa na síntese da proteína, na capacidade de dobramento aumentada do ER, e na diversão de proteínas misfolded ser dividido dentro dos proteasomes. Compreende três caminhos de sinalização iniciados pelos três sensores IRE1 da proteína, por VANTAGENS e por ATF6.

Os resultados da activação IRE1 no upregulation dos genes envolvidos no ER forçam a resposta, quando a activação das VANTAGENS conduzir à fosforilação. Isto, por sua vez, activa outros factores transcricionais que conduzem à expressão ATF4 a níveis mais altos. O resultado é reduzir a síntese da proteína ao induzir alguma outra transcrição UPR-relacionada fatora.

A liberação ATF6 da membrana do ER é seguida pela segmentação dentro do instrumento de Golgi. O formulário ativado aumenta a expressão dos genes da acompanhante-codificação do ER e dos outros genes exigidos para a divisão das proteínas desdobradas.

Combinando a análise do perfil completo da proteína da pilha de anfitrião contaminada com a aquela de proteínas microsomal e de proteínas deglycosylated, os pesquisadores encontraram aquele certamente, SARS-CoV-2 induzem o esforço no ER que conduz a um UPR junto com uma redução no glycosylation dentro da pilha de anfitrião.

Estas respostas já estavam ocorrendo em 2 horas de cargo-infecção (hpi), indicando que as glicoproteína do anfitrião se submetiam à remodelação. A maioria das proteínas no proteome do anfitrião downregulated no hpi 48, quando as proteínas virais aumentaram dramàtica em abundância, refletindo a réplica viral.

Apoptosis de pilhas contaminadas através de UPR

Inversamente, as proteínas apoptosis-relacionadas tais como caspase-3 fendido eram mais altas, com taxas aumentadas de dobradura de proteína, neste momento ou mesmo mais cedo. Os marcadores oxidativos do esforço foram aumentados igualmente, apesar de uma elevação adiantada na actividade antioxidante na pilha contaminada. Todas as linha celular não mostraram taxas iguais de apoptosis, contudo, indicando que incorporam estes caminhos da sinalização da pilha em taxas diferentes. Isto poderia ser porque a pilha de anfitrião activa simultaneamente respostas homeostáticas aumentadas para permanecer viável.  

O UPR foi confirmado igualmente para ser devido à infecção viral, negociada pelo esforço do ER nestas pilhas. O Apoptosis é devido a este caminho, assim como pela sinalização de NRF2-mediated.

Assim, a infecção reduziu a síntese da proteína em todos os pontos do tempo, à exceção de um aumento adiantado no hpi 6.

Que são as implicações?

Estes resultados reflectem aqueles de uns estudos mais adiantados que indicam que a activação vírus-induzida dos caminhos de UPR aumenta a expressão de acompanhante do ER, assim facilitando a infecção. O esforço do ER activa caminhos do apoptosis e pode igualmente causar o esforço oxidativo aumentado pela espécie reactiva do oxigênio, negociada por cytokines do pro-oxidante tais como o factor de necrose de tumor (TNF). O resultado eventual é morte celular a uma fase ulterior da infecção, no hpi 48.

Pacientes com os marcadores complicados severos do esforço do ER da mostra COVID-19 tais como VANTAGENS phosphorylated em seu tecido de pulmão. Isto igualmente ocorre em pilhas do rim e de fígado. Mais alto o nível transcricional do ER, mais longa a sobrevivência do paciente.

O papel chave jogado pelo esforço do ER e UPR indicam sua importância como uma aproximação terapêutica para a pandemia COVID-19.

Estes dados destacam a importância do ER-esforço e da modulação de UPR como um mecanismo regulador do anfitrião durante a infecção viral e poderiam apontar aos alvos terapêuticos novos,” concluem os pesquisadores.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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