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Las causas SARS-CoV-2 ER-tensión-activaron la reacción revelada de la proteína que llevaba a la muerte celular

El pandémico actual de la enfermedad 2019 (COVID-19) del coronavirus ha estimulado interés intenso en los mecanismos del daño de célula y de la muerte del tejido después de la infección por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática.

Una nueva prueba preliminar, disponible en el servidor del bioRxiv*, describe las maneras diversas de las cuales el virus coopta la maquinaria de la infección de siguiente de la célula huesped para evadir o para modular la inmunorespuesta del ordenador principal, altera la configuración de la traslación de proteínas virales, y la baja de nuevas partículas virales.

Secuestro de la célula huesped

Entre los cambios más importantes que resultan de la infección SARS-CoV-2 son el uso de los organelos sintetizados y de los caminos de la proteína de producir las proteínas virales y su modificación poste-de translación rompiendo hacia arriba las proteínas, creando los nuevos puentes de disulfuro, agregando grupos del fosfato, y especialmente, glycosylation.

La importancia del glycosylation

El Glycosylation refiere a tráfico de proteínas virales nuevamente sintetizadas a través del retículo endoplásmico (ER) y del aparato de Golgi, donde los glycans se agregan a ellos, especialmente los glycans N-conectados. El nivel de glycosylation y de plegamiento de proteína se regula dentro de estos organelos.

Este tipo de tramitación es de uso frecuente escape la inmunorespuesta del ordenador principal previniendo el reconocimiento del virus por el ordenador principal; para aumentar el atascamiento del virus-receptor; aumente la contagiosidad viral y libere de la célula; y la virulencia del aumento así como asciende la baja del virion. Esto le hace un objetivo antivirus terapéutico obvio e importante.

Por ejemplo, si el plegamiento de la glicoproteína es roto inhibiendo el glycosylation N-conectado, o simple si el nivel de glycosylation se altera directamente, la infección SARS-CoV-2 podría ser apuntada.

En segundo lugar, la síntesis viral no regulada de la proteína por la maquinaria secuestrada de la célula puede exceder rápidamente la capacidad del ER de doblar las proteínas correctamente. El de alto nivel de proteínas reveladas induce la tensión del ER, que a su vez acciona los caminos compensatorios llamados la reacción revelada de la proteína (UPR).

Las proteínas virales son glycosylated, determinado la proteína del pico SARS-CoV-2 en el hasta 35% de su composición. Esto afecta a la contagiosidad y a la susceptibilidad a la neutralización inmune. El ER y el tramitación de la división de Golgi permite que la célula inhiba el glycosylation, y quizás suprime la maduración, así regulando al montaje del virion.

El SARS-CoV-2 ORF8 (proteína abierta del marco de lectura 8) del virus también obra recíprocamente con varias proteínas del ER, interfiriendo con la baja del interferón-Yo y de tal modo obstaculizando inmunidad antivirus.

Reacción revelada de la proteína

El resultado de UPR es voto negativo en síntesis de la proteína, capacidad que dobla aumentada del ER, y la diversión de proteínas misfolded de ser analizado dentro de proteasomes. Comprende tres caminos de transmisión de señales iniciados por los tres sensores IRE1 de la proteína, la GRATIFICACIÓN y ATF6.

Los resultados de la activación IRE1 en el upregulation de los genes implicados en el ER esfuerzo la reacción, mientras que la activación de la GRATIFICACIÓN da lugar a la fosforilación. Esto, a su vez, activa otros factores transcriptivos que lleven a la expresión ATF4 en niveles más altos. El resultado es reducir síntesis de la proteína mientras que induce una cierta otra transcripción UPR-relacionada descompone en factores.

La baja ATF6 de la membrana del ER es seguida por la hendidura dentro del aparato de Golgi. La forma activada aumenta la expresión de los genes de la señora de compañía-codificación del ER y de otros genes requeridos para la avería de las proteínas reveladas.

Combinando el análisis del perfil completo de la proteína de la célula huesped infectada con el de proteínas microsomales y de proteínas deglycosylated, los investigadores encontraron eso de hecho, SARS-CoV-2 inducen la tensión en el ER que llevaba a un UPR junto con una reducción en el glycosylation dentro de la célula huesped.

Estas reacciones ocurrían ya en 2 horas de poste-infección (hpi), indicando que las glicoproteínas del ordenador principal experimentaban el remodelado. La mayoría de proteínas en el proteome del ordenador principal downregulated en el hpi 48, mientras que las proteínas virales aumentaron dramáticamente de abundancia, reflejando la réplica viral.

Apoptosis de células infectadas vía UPR

Inversamente, las proteínas apoptosis-relacionadas tales como caspase-3 hendido eran más altas, con índices crecientes de plegamiento de proteína, a este punto o aún anterior. Los marcadores oxidativos de la tensión también fueron aumentados, a pesar de una subida temprana de la actividad antioxidante en la célula infectada. Todas las variedades de células no mostraron índices iguales de apoptosis, sin embargo, indicando que incorporan estos caminos de la transmisión de señales de la célula a diversos regímenes. Esto podría ser porque la célula huesped activa simultáneamente reacciones homeostáticas aumentadas para seguir siendo viable.  

El UPR también fue confirmado para ser debido a la infección viral, mediada por la tensión del ER en estas células. El Apoptosis es debido a este camino, así como por la transmisión de señales de NRF2-mediated.

Así, la infección redujo síntesis de la proteína en todos los puntos del tiempo, a excepción de un aumento temprano en el hpi 6.

¿Cuáles son las implicaciones?

Estas conclusión reflejan los de estudios anteriores que indican que la activación inducida por virus de los caminos de UPR aumenta la expresión de las señoras de compañía del ER, así facilitando la infección. La tensión del ER activa caminos del apoptosis y puede también causar la tensión oxidativa creciente por la especie reactiva del oxígeno, mediada por cytokines del favorable-oxidante tales como factor de necrosis de tumor (TNF). El resultado eventual es muerte celular en una fase ulterior de infección, en el hpi 48.

Pacientes con los marcadores complicados severos de la tensión del ER de la demostración COVID-19 tales como GRATIFICACIÓN phosphorylated en su tejido pulmonar. Esto también ocurre en células del riñón y de hígado. Cuanto más alto es el nivel transcriptivo del ER, más larga es la supervivencia del paciente.

El papel dominante desempeñado por la tensión del ER y UPR indican su importancia como aproximación terapéutica para el pandémico COVID-19.

Estos datos destacan la importancia de la ER-tensión y de la modulación de UPR como mecanismo regulador del ordenador principal durante la infección viral y podrían apuntar a los objetivos terapéuticos nuevos,” concluyen a los investigadores.

advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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