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Des nanoparticles anti-inflammatoires ont pu être appliqués aux muscles de affaiblissement des patients de DMD

Les dystrophies musculaires sont un groupe de maladies génétiques qui mènent à la perte graduelle de la masse musculaire et de fonctionnement dans les patients, présentant la dystrophie musculaire de Duchenne incurable (DMD), qui affecte les muscles de tout le fuselage principalement dans les garçons, étant particulièrement sévère.

DMD peut être provoqué par plus de 7.000 seules mutations dans le plus grand gène du génome humain, qui code une protéine centrale dans les fibres musculaires. Tandis que ce numéro stupéfiant des mutations tout bloquent variable le fonctionnement de muscle, les muscles affectés partagent un autre trait commun - inflammation chronique.

Pendant que l'inflammation chronique contribue de manière significative à la vitesse et à la gravité de la dégénérescence de muscle, les chercheurs poursuivent les différentes approches anti-inflammatoires qui pourraient être appliquées aux muscles de affaiblissement des patients de DMD.

Jusqu'ici, il est apparu clairement que les traitements anti-inflammatoires grands et systémiquement appliqués ne peuvent pas atteindre des efficacies suffisants dans de différents muscles et que, de plus, ils peuvent être toxiques aux patients et augmenter leur risque d'infections. Pour surmonter ces barrages, les traitements localement de action qui pourraient être appliqués sur place aux muscles affectés auraient des avantages importants.

Maintenant, une équipe de recherche chez l'institut de Wyss de Harvard pour le bureau d'études biologiquement inspiré et le John A. Paulson School du bureau d'études et les sciences appliquées (MERS) abouties par le membre de la faculté de fondation David Mooney, Ph.D. de faisceau d'institut de Wyss, a développé une approche neuve dans lequel a particulièrement conçu les nanoparticles anti-inflammatoires (NPs) qui pourraient être appliqués localement et sélecteur aux muscles continuel enflammés sévèrement affectés ou à un risque plus immédiat de détérioration, et peut-être difficile à atteindre avec la thérapeutique orale.

Dans un modèle avancé de souris de DMD, cette stratégie a augmenté le volume de muscles couverts par des myofibers et a amélioré des fonctionnements de muscle en amplifiant les numéros d'infiltrer les cellules de T de réglementation anti-inflammatoires (Tregs). Les découvertes sont publiées dans des avances de la Science.

Une solution basée sur matière : modèle et validation

« Utilisant la distribution basée sur le NP de cytokine, nous pouvons produire un statut immunitaire thérapeutique dans des muscles affectés par DMD qui vise l'inflammation comme gestionnaire universel de la maladie, » avons dit Mooney, qui aboutit les Immuno-Matériaux plate-forme de l'institut de Wyss et est également le professeur de Robert P. Pinkas Family de la bio-ingénierie en mer. « Vu la distribution localisée de l'interleukine 4 hautement efficace de cytokine (IL-4), cette approche pourrait être développée comme traitement autonome, ou à l'avenir soit employée en combination avec des approches génétiques conçues pour réparer des mutations spécifiques de DMD dans les patients. »

des cellules immunitaires Pro-inflammatoires et anti-inflammatoires recrutées à gaspiller des muscles et davantage à de différenciation dans eux sont pensées pour jouer un jeu actif de conflit. Les deux peuvent temporairement obtenir le dessus avec des muscles passant par les cycles continus des blessures et de la régénération de myofiber tandis que, à plus long terme, les blessures gagnent toujours. D'une manière primordiale, les identités et les activités des cellules immunitaires sont réglées par de pro et anti-inflammatoires cytokines, immunisé-modulant les molécules qui sont relâchées par immunisé ou d'autres cellules en tissu musculaire.

En 2018, l'équipe de Mooney avait prouvé que des nanoparticles d'or (NPs) présentant l'interleukine 4 anti-inflammatoire de cytokine (IL-4) une fois localement injecté dans les muscles intensément blessés des souris, pourrait améliorer la force de muscles de 40% comparé pour régler NPs.

Le NPs ont été conçus tels qu'un faisceau NP d'or a été partiellement enduit d'une couche du polyéthylène glycol biocompatible de polymère (ANCRAGE). Aux parties de la surface du NP indiquée par des lacunes dans la couche, des molécules de cytokine d'IL-4 ont été alors liées (chimiquement conjugué), leur permettant d'être protégé par l'ANCRAGE environnant, et de demeurer bioactives pendant des périodes étendues suivant leur injection dans le tissu musculaire et la prise par des cellules immunitaires de muscle.

Pour étudier les effets de l'IL-4 transportant NPs ainsi que NPs de NPs transportant IL-10 (une cytokine anti-inflammatoire différemment de action) sur les muscles DMD-affectés, les chercheurs avaient l'habitude un modèle existant de souris, connu sous le nom de Mdx, qui transporte une mutation du détail DMD trouvée dans les patients humains.

Car la dégénérescence de muscle se produit beaucoup plus lent chez des souris de Mdx que dans les patients humains, ils ont développé une approche microinjury dans laquelle les muscles de membre de derrière des souris âgées de Mdx étaient à plusieurs reprises blessés pour accélérer la maladie murine d'être humain de progression de la maladie et plus attentivement d'imitateur. Chez les souris de Mdx, l'inflammation comme DMD continuelle entraînée microinjury et les dégâts qui ont persisté pendant plusieurs semaines.

Muscles de stimulation avec l'action à cellule T

Une semaine après avoir mis fin à la procédure microinjury, ils ont injecté l'IL-4 NPs (et IL-10 NPs) directement dans le muscle continuel blessé et après qu'encore deux semaines aient analysé les effets. Le « traitement de cytokine avec l'IL-4 mais pas l'IL-10 a conjugué à NPs sensiblement accru l'endroit dans les coupes transversales couvertes par des fibres musculaires et, chez les animaux vivants, les muscles traités ont montré une augmentation quadruple de la force de contraction et de la vitesse (vitesse) comparées aux souris aux groupes témoins, » a dit le premier-auteur Theresa Raimondo, le Ph.D., qui a effectué le travail pendant qu'un étudiant de troisième cycle dans le groupe de Mooney et est maintenant un boursier post-doctoral au MIT.

DMD devient le plus potentiellement mortel quand la membrane et les muscles cardiaques deviennent affectés. L'équipe espère que leur stratégie un jour pourrait aider à améliorer la respiration et la fonction cardiaque dans les patients, bien que les futures études doivent évaluer cette possibilité.

« Intéressant, nous pourrions marquer les effets régénérateurs à une augmentation spécifique de Tregs, un type à cellule T immunodépresseur qui a été connu pour contrecarrer des procédés inflammatoires dans des muscles affaiblis par DMD. »

L'équipe a observé une augmentation de 50% du numéro de Tregs dans des muscles continuel blessés des souris âgées de Mdx tandis que les nombres d'autres types de cellules immunitaires, y compris des neutrophiles, des cellules dendritiques, des cellules tueuses naturelles, des monocytes, et des macrophages demeuraient intact avec leur traitement basé sur le NP de cytokine.

Particulièrement des macrophages dans leur condition anti-inflammatoire m2 appelé avaient été également proposés pour contribuer la force musculaire et le fonctionnement de remise dans des modèles de souris de DMD, et se sont avérés précédemment par l'équipe de Mooney pour être principaux à réparer les muscles intensément blessés chez les souris normales.

Cependant, dans les muscles continuel enflammés du modèle avancé de Mdx qui ont été visés avec le traitement basé sur le NP d'IL-4 dans l'étude neuve, les macrophages de m2 n'ont pas contribué de manière significative à l'effet thérapeutique.

Nos découvertes combinées mettent en valeur que le même traitement de cytokine peut réaliser des résultats immunologiques très différents avec des effets thérapeutiques sur des muscles dépendants du type d'inflammation qui est présente. »

David Mooney, PhD, membre de la faculté de fondation de faisceau, institut de Wyss pour le bureau d'études biologiquement inspiré à Harvard

« Cette approche développée par le groupe de Dave Mooney à l'initiative du l'Immuno-Matériau du Wyss pourrait être développée comme alternative, solution stratégiquement appliquée pour soigner des patients avec la dystrophie musculaire de Duchenne dont la perte de la masse musculaire et de fonctionnement ne peut pas n'être effectivement arrêtée par aucun autres moyens. Le même principe fondamental du traitement basé sur le NP de cytokine pourrait également avoir le potentiel pour un grand choix d'autres troubles de muscle où l'inflammation est une force importante, » a dit directeur de fondation Donald Ingber, M.D., Ph.D., qui est également le professeur de Judah Folkman de la biologie vasculaire à la Faculté de Médecine de Harvard et à l'hôpital pour enfants de Boston, et professeur de Wyss de la bio-ingénierie en mer.

Source:
Journal reference:

Raimando, T. M & Mooney, D. J (2021) Anti-inflammatory nanoparticles significantly improve muscle function in a murine model of advanced muscular dystrophy. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abh3693.