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Le nanoparticelle antinfiammatorie hanno potuto applicarsi ai muscoli d'indebolimento dei pazienti di DMD

I dystrophies muscolari sono un gruppo di malattie genetiche che piombo alla perdita progressiva di massa del muscolo e funzionano in pazienti, con la distrofia muscolare di Duchenne incurabile (DMD), che pregiudica i muscoli di tutto l'organismo soprattutto in ragazzi, che particolarmente severa.

DMD può essere causato da più di 7.000 mutazioni uniche nel più grande gene del genoma umano, che codifica una proteina centrale nelle fibre di muscolo. Mentre questo numero sbalordente delle mutazioni tutto variabile blocca la funzione di muscolo, i muscoli commoventi dividono un'altra caratteristica comune - infiammazione cronica.

Mentre l'infiammazione cronica contribuisce significativamente alla velocità ed alla severità di degenerazione del muscolo, i ricercatori stanno perseguendo gli approcci antinfiammatori differenti che potrebbero applicarsi ai muscoli d'indebolimento dei pazienti di DMD.

Finora, è stato evidente che le vaste, terapie antinfiammatorie applicate non possono raggiungere sistematicamente i efficacies sufficienti in diversi muscoli e che, inoltre, possono essere tossiche ai pazienti ed aumentare il loro rischio di infezioni. Per superare queste barriere, le terapie localmente agenti che potrebbero applicarsi sul posto ai muscoli commoventi presenterebbero i vantaggi significativi.

Ora, un gruppo di ricerca all'istituto del Wyss di Harvard per assistenza tecnica biologicamente ispirata ed a John A. Paulson School di assistenza tecnica e scienze applicate (MARI) piombo dal docente fondante David Mooney, Ph.D. di memoria dell'istituto di Wyss, ha sviluppato un nuovo approccio in cui specificamente ha progettato le nanoparticelle antinfiammatorie (NPs) che potrebbero applicarsi localmente e selettivamente ai muscoli cronicamente infiammati influenzati severamente o al rischio più immediato di deterioramento e forse difficile raggiungere con terapeutica orale.

In un modello avanzato del mouse di DMD, questa strategia ha aumentato il volume di muscoli coperti dai myofibers ed ha migliorato le funzioni di muscolo amplificando i numeri di infiltrazione delle celle di T regolarici antinfiammatorie (Tregs). I risultati sono pubblicati negli avanzamenti di scienza.

Ad una soluzione basata a biomateriale: progettazione e convalida

“Facendo uso alla della consegna basata a NP di citochina, possiamo creare uno stato immune terapeutico in muscoli influenzati da DMD che mira all'infiammazione come driver universale della malattia,„ abbiamo detto Mooney, che piombo i Immuno-Materiali piattaforma dell'istituto di Wyss ed è egualmente il professore di Robert P. Pinkas Family della bioingegneria in mare. “Dato la consegna localizzata di citochina altamente efficace interleukin-4 (IL-4), questo approccio potrebbe essere sviluppato come terapia autonoma, o in futuro è usato congiuntamente agli approcci genetici destinati per riparare le mutazioni specifiche di DMD in pazienti.„

le celle immuni Pro-infiammatorie ed antinfiammatorie reclutate allo spreco dei muscoli e ad ulteriore differenziazione in loro sono pensate per giocare un gioco attivo del conflitto. Entrambi possono temporaneamente avere la meglioe con i muscoli che passano durante i cicli continui della lesione e della rigenerazione del myofiber mentre, nell'più a lungo termine, la lesione estrae sempre. D'importanza, le identità e le attività delle celle immuni sono gestite dalle citochine pro- ed antinfiammatorie, immune-modulando le molecole che sono rilasciate da immune o altre celle nel tessuto del muscolo.

Nel 2018, il gruppo di Mooney aveva indicato che nanoparticelle dell'oro (NPs) che presentano la citochina antinfiammatoria interleukin-4 (IL-4) una volta localmente iniettato nei muscoli acutamente danneggiati dei mouse, potrebbe migliorare la forza muscolare da 40% confrontato per gestire NPs.

Il NPs è stato progettato tali che una memoria NP di oro parzialmente è stata ricoperta di livello del polietilene glicole biocompatibile del polimero (PARITÀ). Alle parti della superficie del NP rivelatrice dalle lacune nel rivestimento, le molecole di citochina IL-4 poi sono state limitate (chimicamente coniugato), permettendoli di essere protetti dalla PARITÀ circostante e di rimanere bioactive per i periodi estesi che seguono la loro iniezione nel tessuto del muscolo e l'assorbimento dalle celle immuni del muscolo.

Per studiare gli effetti di NPs che portano IL-4 NPs come pure di NPs che porta IL-10 (una citochina antinfiammatoria diversamente agente) sui muscoli DMD-commoventi, i ricercatori hanno usato un modello attuale del mouse, conosciuto come Mdx, che porta una mutazione specifica di DMD trovata in pazienti umani.

Poichè la degenerazione del muscolo accade molto più lento in mouse di Mdx che in pazienti umani, hanno sviluppato un approccio microinjury in cui i muscoli dell'arto posteriore dei mouse invecchiati di Mdx sono stati danneggiati ripetutamente per accelerare più molto attentamente la progressione di malattia e la malattia murine dell'essere umano del mimo. Nei mouse di Mdx, nell'infiammazione del tipo di DMD cronica causata microinjury e nel danno che hanno persistito per parecchie settimane.

Muscoli d'invigorimento con atto a cellula T

Una settimana dopo la terminazione della procedura microinjury, hanno iniettato IL-4 NPs (e IL-10 NPs) direttamente nel muscolo cronicamente danneggiato e dopo che altre due settimane hanno analizzato gli effetti. “La terapia di citochina con IL-4 ma non IL-10 ha coniugato a NPs aumentato significativamente l'area nelle sezioni trasversali coperte dalle fibre di muscolo e, in animali vivi, i muscoli trattati hanno mostrato che un aumento quadruplo nella forza di contrazione e nella velocità (velocità) ha confrontato ai mouse nei gruppi di controllo,„ ha detto l'primo autore Theresa Raimondo, Ph.D., che ha realizzato il lavoro mentre un dottorando nel gruppo di Mooney ed ora è un collega postdottorale al MIT.

DMD diventa più pericoloso quando il diaframma ed i muscoli cardiaci sono commoventi. Il gruppo spera che la loro strategia l'un giorno potrebbe contribuire a migliorare la funzione del cuore e di respirazione in pazienti, sebbene gli studi futuri debbano valutare questa possibilità.

“Interessante, potremmo segnare sugli effetti col gesso a ricupero ad un aumento specifico in Tregs, un tipo a cellula T immunosopressivo che è stato conosciuto per neutralizzare i trattamenti infiammatori in muscoli indeboliti da DMD.„

Il gruppo ha osservato un aumento di 50% nel numero di Tregs in muscoli cronicamente feriti dei mouse invecchiati di Mdx mentre i numeri di altri tipi di celle immuni, compreso i neutrofili, celle dentritiche, celle di uccisore naturali, monociti e macrofagi sono rimanere identicamente con la loro alla terapia basata a NP di citochina.

Particolarmente i macrofagi nel loro stato antinfiammatorio chiamato m2 egualmente erano stati suggeriti per contribuire la forza muscolare e la funzione di riparazione nei modelli del mouse di DMD e sono stati trovati precedentemente dal gruppo di Mooney per essere chiave a riparare i muscoli acutamente feriti in mouse normali.

Tuttavia, nei muscoli cronicamente infiammati del modello avanzato di Mdx che sono stati mirati a con alla la terapia basata a NP IL-4 nel nuovo studio, i macrofagi di m2 non hanno contribuito significativamente all'effetto terapeutico.

I nostri risultati combinati evidenziano che la stessa terapia di citochina può raggiungere i risultati immunologici molto differenti con gli effetti terapeutici sui muscoli dipendenti dal tipo di infiammazione che è presente.„

David Mooney, PhD, docente fondante di memoria, istituto di Wyss per assistenza tecnica biologicamente ispirata a Harvard

“Questo approccio sviluppato dal gruppo di Dave Mooney all'iniziativa del Immuno-Materiale del Wyss potrebbe essere sviluppato come alternativa, soluzione strategico applicata per la cura dei pazienti con la distrofia muscolare di Duchenne di cui la perdita di massa e di funzione del muscolo non può efficacemente essere interrotta attraverso alcuni altri mezzi. Lo stesso principio di base alla della terapia basata a NP di citochina potrebbe anche avere potenziale per vari altri disordini del muscolo dove l'infiammazione è una forza importante,„ ha detto Direttore fondante Donald Ingber, M.D., Ph.D., che è egualmente il professore di Judah Folkman di biologia vascolare alla facoltà di medicina di Harvard ed all'ospedale pediatrico di Boston e professore di Wyss della bioingegneria in mare.

Source:
Journal reference:

Raimando, T. M & Mooney, D. J (2021) Anti-inflammatory nanoparticles significantly improve muscle function in a murine model of advanced muscular dystrophy. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abh3693.