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os nanoparticles Anti-inflamatórios podiam ser aplicados aos músculos de enfraquecimento de pacientes de DMD

Os dystrophies musculares são um grupo de doenças genéticas que conduzem à perda progressiva de massa do músculo e funcionam nos pacientes, com a distrofia muscular incurável de Duchenne (DMD), que afecta os músculos de todo o corpo primeiramente nos meninos, sendo particularmente severa.

DMD pode ser causado por mais de 7.000 mutações originais no gene o maior do genoma humano, que codifica uma proteína central em fibras de músculo. Quando este número surpreendente de mutações todo obstruir variàvel a função de músculo, os músculos afetados compartilham de uma outra característica comum - inflamação crônica.

Enquanto a inflamação crônica contribui significativamente à velocidade e à severidade da degeneração do músculo, os pesquisadores estão levando a cabo as aproximações anti-inflamatórios diferentes que poderiam ser aplicadas aos músculos de enfraquecimento de pacientes de DMD.

Até aqui, tornou-se claro que as terapias anti-inflamatórios largas, sistemàtica aplicadas não podem alcançar suficientes efficacies nos músculos individuais e que, além, podem ser tóxicas aos pacientes e aumentar seu risco de infecções. Para superar estas barreiras, as terapias localmente de actuação que poderiam ser aplicadas no local nos músculos afetados teriam vantagens significativas.

Agora, uma equipa de investigação no instituto do Wyss de Harvard para a engenharia biològica inspirada e no John A. Paulson Escola da engenharia e ciências aplicadas (MARES) conduzidas pelo membro da faculdade fundando David Mooney do núcleo do instituto de Wyss, Ph.D., desenvolveu uma aproximação nova em que projectou especificamente os nanoparticles anti-inflamatórios (NPs) que poderiam ser aplicados localmente e selectivamente aos músculos crônica inflamados afetados severamente ou em um risco mais imediato de deterioração, e talvez difícil alcançar com terapêutica oral.

Em um modelo avançado do rato de DMD, esta estratégia aumentou o volume de músculos cobertos por myofibers e melhorou funções de músculo impulsionando os números de infiltrar pilhas de T reguladoras anti-inflamatórios (Tregs). Os resultados são publicados em avanços da ciência.

Uma solução matéria-baseada: projecto e validação

“Usando a entrega NP-baseada do cytokine, nós podemos criar um estado imune terapêutico nos músculos afetados por DMD que visa a inflamação como um motorista universal da doença,” dissemos Mooney, que conduz os Immuno-Materiais plataforma do instituto de Wyss e é igualmente o professor de Robert P. Pinkas Família da tecnologia biológica em MARES. “Dado a entrega localizada do cytokine altamente eficaz interleukin-4 (IL-4), esta aproximação poderia ser desenvolvida como uma terapia autônoma, ou seja usada no futuro em combinação com as aproximações genéticas projetadas reparar mutações específicas de DMD nos pacientes.”

as pilhas imunes Pro-inflamatórios e anti-inflamatórios recrutadas a desperdiçar os músculos e a uma diferenciação mais adicional neles são pensadas para jogar um jogo activo do conflito. Ambos podem temporariamente obter as vantagens com os músculos que atravessam ciclos contínuos de ferimento e da regeneração do myofiber quando, no longo prazo, ferimento ganhar sempre. Importante, as identidades e as actividades de pilhas imunes são controladas por pro e cytokines anti-inflamatórios, imune-modulando as moléculas que são liberadas por imune ou as outras pilhas no tecido do músculo.

Em 2018, a equipe de Mooney tinha mostrado que os nanoparticles do ouro (NPs) que apresentam o cytokine anti-inflamatório interleukin-4 (IL-4) quando injetado localmente nos músculos aguda feridos dos ratos, poderia melhorar a força de músculos por 40% comparado para controlar NPs.

O NPs foi projectado tais que um núcleo NP do ouro estêve revestido parcialmente com uma camada do glicol de polietileno biocompatible do polímero (PEG). Às partes da superfície do NP revelada por diferenças no revestimento, as moléculas do cytokine IL-4 foram limitadas então (conjugado quimicamente), permitindo que sejam protegidas pelo PEG circunvizinho, e permaneçam bioactive pelas épocas prolongadas que seguem sua injecção no tecido do músculo e tomada por pilhas imunes do músculo.

Para estudar os efeitos de NPs que levam IL-4 NPs assim como de NPs que leva IL-10 (um cytokine anti-inflamatório diferentemente de actuação) nos músculos DMD-afetados, os pesquisadores usaram um modelo existente do rato, conhecido como Mdx, que leva uma mutação específica de DMD encontrada em pacientes humanos.

Porque a degeneração do músculo ocorre muito mais lento em ratos de Mdx do que em pacientes humanos, desenvolveram uma aproximação microinjury em que os músculos do membro traseiro de ratos envelhecidos de Mdx foram feridos repetidamente para acelerar mais pròxima a progressão da doença e a doença murine do ser humano da indicação. Nos ratos de Mdx, no crônico causado microinjury DMD-como a inflamação e em dano que persistiram por diversas semanas.

Músculos de tonificação com acção de célula T

Uma semana após ter terminado o procedimento microinjury, injectaram IL-4 NPs (e IL-10 NPs) directamente no músculo crônica ferido e depois que outras duas semanas analisaram os efeitos. Do “a terapia Cytokine com IL-4 mas não IL-10 conjugou a NPs aumentado significativamente a área nos secções transversais cobertos por fibras de músculo e, em animais vivos, os músculos tratados mostraram que um aumento da quatro-dobra na força da contracção e na velocidade (velocidade) comparou aos ratos em grupos de controle,” disse o primeiro-autor Theresa Raimondo, o Ph.D., que executou o trabalho enquanto um aluno diplomado no grupo de Mooney e é agora um companheiro pos-doctoral no MIT.

DMD torna-se o mais risco de vida quando o diafragma e os músculos cardíacos se tornam afetados. A equipe espera que sua estratégia um dia poderia ajudar a melhorar a função da respiração e do coração nos pacientes, embora os estudos futuros tenham que avaliar esta possibilidade.

“Interessante, nós poderíamos riscar acima os efeitos regeneratives a um aumento específico em Tregs, um tipo de célula T immunosuppressive que fosse sabido para neutralizar processos inflamatórios nos músculos enfraquecidos por DMD.”

A equipe observou um aumento de 50% no número de Tregs nos músculos crônica feridos de ratos envelhecidos de Mdx quando os números de outros tipos de pilhas imunes, incluindo neutrófilo, pilhas dendrítico, pilhas de assassino naturais, monocytes, e macrófagos permaneceram inalterados com sua terapia NP-baseada do cytokine.

Os macrófagos em seu estado anti-inflamatório chamado M2 tinham sido sugeridos especialmente igualmente para contribuir a força e a função de restauração de músculo em modelos do rato de DMD, e foram encontrados previamente pela equipe de Mooney para ser chaves a reparar os músculos aguda feridos em ratos normais.

Contudo, nos músculos crônica inflamados do modelo avançado de Mdx que foram visados com terapia IL-4 NP-baseada no estudo novo, os macrófagos do M2 não contribuíram significativamente ao efeito terapêutico.

Nossos resultados combinados destacam que a mesma terapia do cytokine pode conseguir resultados imunológicos muito diferentes com efeitos terapêuticos nos músculos dependentes do tipo de inflamação que esta presente.”

David Mooney, PhD, membro da faculdade fundando do núcleo, instituto de Wyss para a engenharia biològica inspirada em Harvard

“Esta aproximação desenvolvida pelo grupo de Dave Mooney na iniciativa do Immuno-Material do Wyss poderia ser desenvolvida como uma alternativa, solução estratègica aplicada para tratar pacientes com a distrofia muscular de Duchenne cuja a perda de massa e de função do músculo não pode eficazmente ser parada por nenhuns outros meios. O mesmo princípio básico de terapia NP-baseada do cytokine poderia igualmente ter o potencial para uma variedade de outras desordens do músculo onde a inflamação é uma força principal,” disse o director fundando Donald Ingber, M.D., Ph.D., que é igualmente o professor de Judah Folkman da biologia vascular na Faculdade de Medicina de Harvard e no hospital de crianças de Boston, e professor de Wyss da tecnologia biológica em MARES.

Source:
Journal reference:

Raimando, T. M & Mooney, D. J (2021) Anti-inflammatory nanoparticles significantly improve muscle function in a murine model of advanced muscular dystrophy. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abh3693.