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Los nanoparticles antiinflamatorios se podían aplicar a los músculos de debilitamiento de los pacientes de DMD

Los dystrophies musculares son un grupo de las enfermedades genéticas que llevan a la baja progresiva de la masa del músculo y funcionan en pacientes, con la distrofia muscular incurable de Duchenne (DMD), que afecta a los músculos de toda la carrocería sobre todo en muchachos, siendo determinado severa.

DMD se puede causar por más de 7.000 mutaciones únicas en el gen más grande del genoma humano, que codifica una proteína central en fibras de músculo. Mientras que este número asombroso de mutaciones todo variable ciega la función de músculo, los músculos afectados comparten otra característica común - inflamación crónica.

Mientras que la inflamación crónica contribuye importante a la velocidad y a la severidad de la degeneración del músculo, los investigadores están persiguiendo diversas aproximaciones antiinflamatorias que se podrían aplicar a los músculos de debilitamiento de los pacientes de DMD.

Hasta el momento, se ha puesto de manifiesto que las terapias antiinflamatorias amplias, aplicadas no pueden alcanzar sistémico suficientes efficacies en músculos individuales y que, además, pueden ser tóxicas a los pacientes y aumentar su riesgo de infecciones. Para superar estas barreras, las terapias localmente que actúan que se podrían aplicar en sitio en los músculos afectados tendrían ventajas importantes.

Ahora, un equipo de investigación en el instituto de Wyss de Harvard para la ingeniería biológico inspirada y Juan A. Paulson School de la ingeniería y ciencias aplicadas (MARES) llevadas por el miembro del profesorado de fundación David Mooney, Ph.D. de la base del instituto de Wyss, ha desarrollado una nueva aproximación en que diseñó específicamente los nanoparticles antiinflamatorios (NPs) que se podrían aplicar localmente y selectivamente a los músculos crónico inflamados afectados seriamente o en un riesgo más inmediato de deterioro, y quizá difícil alcanzar con terapéutica oral.

En un modelo avanzado del ratón de DMD, esta estrategia aumentó el volumen de músculos revestidos en myofibers y perfeccionó funciones de músculo reforzando los números de infiltrar las células de T reguladoras antiinflamatorias (Tregs). Las conclusión se publican en avances de la ciencia.

Una solución biomaterial-basada: diseño y validación

“Usando lanzamiento NP-basado del cytokine, podemos crear un estado inmune terapéutico en los músculos afectados por DMD que apunte la inflamación como impulsor universal de la enfermedad,” dijimos a Mooney, que lleva los Inmuno-Materiales plataforma del instituto de Wyss y es también el profesor de Roberto P. Pinkas Family de la bioingeniería en los MARES. “Dado el lanzamiento localizado del cytokine altamente efectivo interleukin-4 (IL-4), esta aproximación se podría desarrollar como terapia independiente, o en el futuro se utilice conjuntamente con las aproximaciones genéticas diseñadas para reparar mutaciones específicas de DMD en pacientes.”

las células inmunes Favorable-inflamatorias y antiinflamatorias reclutadas a perder los músculos y al distinción adicional en ellos se piensan para jugar a un juego activo del esfuerzo supremo. Ambos pueden conseguir temporalmente la ventaja con los músculos que pasan durante ciclos contínuos del daño y de la regeneración del myofiber mientras que, en el más a largo plazo, el daño gana siempre. Importantemente, las identidades y las actividades de células inmunes son controladas por cytokines favorables y antiinflamatorios, inmune-modulando las moléculas que son liberadas por inmune u otras células en tejido del músculo.

En 2018, las personas de Mooney habían mostrado que los nanoparticles del oro (NPs) que presentaban el cytokine antiinflamatorio interleukin-4 (IL-4) cuando localmente estaba inyectado en los músculos agudo heridos de ratones, podría perfeccionar la fuerza muscular por el 40% comparado para controlar NPs.

El NPs fue diseñado tales que una base NP del oro estuvo recubierta parcialmente con una capa del glicol de polietileno biocompatible del polímero (ESPIGA). A las partes de la superficie de NP reveladora por entrehierros en la capa, las moléculas del cytokine IL-4 entonces estuvieron limitadas (químicamente conjugado), permitiendo que sean protegidos por la ESPIGA circundante, y que sigan siendo bioactivos por las épocas extendidas que seguían su inyección en tejido del músculo y la absorción por las células inmunes del músculo.

Para estudiar los efectos de NPs que llevaban IL-4 NPs así como de NPs que llevaba IL-10 (un cytokine antiinflamatorio diferentemente que actúa) sobre los músculos DMD-afectados, los investigadores utilizaron un modelo existente del ratón, conocido como Mdx, que lleva una mutación específica de DMD encontrada en pacientes humanos.

Pues ocurre la degeneración del músculo mucho más lento en los ratones de Mdx que en pacientes humanos, desarrollaron una aproximación microinjury en la cual los músculos del limbo trasero de los ratones envejecidos de Mdx fueron heridos en varias ocasiones para acelerar la progresión de la enfermedad y más de cerca la enfermedad murine del ser humano del imitador. En los ratones de Mdx, el crónico causada microinjury DMD-como la inflamación y el daño que persistieron por varias semanas.

Músculos que vigorizan con la acción del linfocito T

Una semana después de terminar el procedimiento microinjury, inyectaron IL-4 NPs (e IL-10 NPs) directamente en el músculo crónico herido y después de que otras dos semanas analizaran los efectos. La “terapia del Cytokine con IL-4 pero no IL-10 conjugó a NPs importante creciente el área en los cortes transversales revestidos en las fibras de músculo y, en animales vivos, los músculos tratados mostraron que un aumento cuádruple en la fuerza y la velocidad (velocidad) de la contracción comparó a los ratones en grupos de mando,” dijo al primero-autor Teresa Raimundo, el Ph.D., que realizó el trabajo mientras que un estudiante de tercer ciclo en el grupo de Mooney y ahora es un becario postdoctoral en el MIT.

DMD llega a ser el más peligroso para la vida cuando el diafragma y los músculos cardiacos llegan a ser afectados. Las personas esperan que su estrategia un día podría ayudar a perfeccionar la función de la respiración y del corazón en pacientes, aunque los estudios futuros tengan que fijar esta posibilidad.

“Interesante, podríamos marcar hacia arriba los efectos con tiza regeneradores a un aumento específico en Tregs, un tipo inmunosupresivo del linfocito T que era sabido para contrarrestar procesos inflamatorios en los músculos debilitados por DMD.”

Las personas observaron un aumento del 50% en el número de Tregs en los músculos crónico heridos de los ratones envejecidos de Mdx mientras que seguía habiendo los números de otros tipos de células inmunes, incluyendo neutrófilos, las células dendríticas, las células de asesino naturales, los monocitos, y los macrófagos sin cambiar con su terapia NP-basada del cytokine.

Especialmente los macrófagos en su estado antiinflamatorio llamado M2 también habían sido sugeridos para contribuir la fuerza muscular y la función que restablecían en modelos del ratón de DMD, y fueron encontrados previamente por las personas de Mooney para ser dominantes a reparar los músculos agudo heridos en ratones normales.

Sin embargo, en los músculos crónico inflamados del modelo avanzado de Mdx que fueron apuntados con la terapia NP-basada IL-4 en el nuevo estudio, los macrófagos del M2 no contribuyeron importante al efecto terapéutico.

Nuestras conclusión combinadas destacan que la misma terapia del cytokine puede lograr resultados inmunológicos muy diversos con efectos terapéuticos sobre los músculos relacionados en el tipo de inflamación que esté presente.”

David Mooney, doctorado, miembro del profesorado de fundación de la base, instituto de Wyss para la ingeniería biológico inspirada en Harvard

“Esta aproximación desarrollada por el grupo de Dave Mooney en la iniciativa del Inmuno-Material del Wyss se podría desarrollar como opción, solución estratégico aplicada para tratar a pacientes con la distrofia muscular de Duchenne cuya baja de la masa y de la función del músculo no se puede parar efectivo por ninguna otra medios. El mismo principio de base de la terapia NP-basada del cytokine podría también tener potencial para una variedad de otros desordenes del músculo donde está una fuerza la inflamación importante,” dijo a director de fundación Donald Ingber, M.D., el Ph.D., que es también el profesor de Judah Folkman de la biología vascular en la Facultad de Medicina de Harvard y el hospital de niños de Boston, y profesor de Wyss de la bioingeniería en los MARES.

Source:
Journal reference:

Raimando, T. M & Mooney, D. J (2021) Anti-inflammatory nanoparticles significantly improve muscle function in a murine model of advanced muscular dystrophy. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abh3693.