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Le modèle alternatif d'Alzheimer met l'accent sur l'ensemble différent de mécanismes qui mènent au neurodegeneration

Dans le cadre de la discussion récente au-dessus de l'approbation de FDA de l'aducanumab, il régénère pour se renseigner sur un modèle du neurodegeneration d'Alzheimer qui ne commence pas par de l'amyloïde de protéines ou le Tau pathogène.

Un papier neuf dans Alzheimer et la démence du cinglement Yu de Shan de neurologiste d'Emory et orientations de collègues sur un membre exceptionnel de la famille des récepteurs de NMDA, signalant les molécules qui sont critiques pour apprendre et mémoire. Leurs découvertes contiennent des fils pour la recherche complémentaire sur Alzheimer, y compris les médicaments qui sont déjà approuvés par le FDA qui pourrait être employé préventivement, et des gènes pour regarder pour des facteurs de risque.

Ce n'est pas simplement un autre modèle de rongeur d'Alzheimer. Nous mettons l'accent sur un ensemble différent de mécanismes menant au neurodegeneration. »

Cinglement Yu, neurologiste, les sciences de Shan de santé d'Emory

Ces mécanismes comprennent l'altération dans le calcium et une hyperactivité neuronale, qui se produit d'abord dans ce modèle de souris, plutôt que les modèles normaux qui ont des blocs d'amyloïde ou de Tau comme gestionnaires primaires.

Au cours des dernières années, Yu et son laboratoire avaient étudié la sous-unité GluN3A de récepteur de NMDA dans le cadre de la rappe et également du développement du cerveau. Selon leur recherche, GluN3A agit comme une tringle de commande dans un réacteur nucléaire, refroidissant vers le bas la signalisation dans le cerveau de sorte que les choses ne surchauffent pas. C'est une pièce inhibitrice d'un ensemble de récepteur qui est habituellement stimulatoire.

Yu dit que rôle de GluN3A dans le cerveau adulte understudied, parce qu'on pense que cela généralement se fanerait loin après développement précoce. Les souris qui manquent le gène pour GluN3A obtiennent un avantage plus tôt dans la durée, du fait elles ont la mémoire améliorée et apprendre spatial. Mais plus tard, le fonctionnement du gène manquant rattrape, et les souris développent plusieurs caractéristiques d'Alzheimer, y compris des déficits olfactifs, déclin cognitif, neurodegeneration et neuroinflammation, et éventuellement pathologie de l'amyloïde/tau.

« Nous prouvons que pratiquement tous les symptômes cliniques et pathophysiologie spontanément développés chez la souris knockout de GluN3A d'une façon âge-dépendante, » Yu dit.

Yu dit qu'il a été initialement motivé pour examiner le rôle de GluN3A dans le neurodegeneration parce que les souris de GluN3A-knockout développent le symptôme précoce du dysfonctionnement olfactif, qui est couramment - vu dans les patients d'Alzheimer et de Parkinson. Dans le papier actuel, Yu et collègues prouvent que la perte de GluN3A mène aux taux de calcium élevés, normalement fortement réglés, et ce qu'ils appellent « excitotoxicity dégénératif ».

C'est distinct de l'excitotoxicity qui est nuisible dans la lésion cérébrale traumatique ou la rappe - plus douce et plus continuelle. Elles branchent l'hyperactivité et l'inflammation à la « hypothèse de calcium » pour Alzheimer - une idée bien établie que le calcium dysregulated pilote le neurodegeneration. Yu dit que leur découverte du rôle de GluN3A associe plus aux stades précoces de la maladie, avant formation de plaques amyloïde.

Examinant vers l'avant, les découvertes sur GluN3A ont des implications pour le complément d'enquête. D'abord, le memantine d'inhibiteur de récepteur de NMDA est approuvé par le FDA pour Alzheimer, mais on pense que cela généralement exercerait seulement un effet sur des sympt40mes. Le laboratoire de Yu a prouvé qu'ils pourraient éviter quelques (mais pas tous les) déficits en traitant des souris de GluN3A-mutant avec le memantine.

Peut-être le memantine ou un médicament assimilé a pu jouer un rôle préventif si donné aux gens avec le handicap cognitif doux ou l'Alzheimer tôt ? En second lieu, des variations génétiques dans GluN3A a été à peine étudiées dans Alzheimer, et les études sur d'autres conditions neuropsychiatriques proposent qu'un pourcentage significatif des gens transportent des mutations ou des omissions affectant la fonction des gènes de GluN3A.

Source:
Journal reference:

Zhong, W., et al. (2021) Pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease by deficiency of NMDA receptor subunit GluN3A. Alzheimer's & Dementia. doi.org/10.1002/alz.12398.