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Il modello alternativo di Alzheimer sottolinea l'insieme differente dei meccanismi che piombo al neurodegeneration

Nel contesto del dibattito recente sopra l'approvazione di FDA di aducanumab, sta rinfrescando per imparare circa un modello del neurodegeneration di Alzheimer che non comincia con l'amiloide delle proteine o la tau patogeno.

Un nuovo documento in Alzheimer & la demenza dallo Shan del neuroscenziato di Emory fanno un rumore metallico Yu ed i fuochi dei colleghi su un membro insolito della famiglia dei ricevitori di NMDA, segnalante le molecole che sono critiche per l'apprendimento e la memoria. I loro risultati contengono i cavi per la ricerca supplementare su Alzheimer, compreso le droghe che sono già approvate dalla FDA che potrebbe essere usato preventivo e geni esaminare per i fattori di rischio.

Non è appena un altro modello del roditore di Alzheimer. Stiamo sottolineando un insieme differente dei meccanismi che piombo al neurodegeneration.„

Ping Yu, neuroscenziato, scienze dello Shan di salubrità di Emory

Quei meccanismi comprendono le alterazioni in calcio e nell'iperattività di un neurone, che si presentano in primo luogo in questo modello del mouse, piuttosto che i modelli standard che hanno mucchi di amiloide o di tau come i driver primari.

Per l'ultimo parecchi anni, Yu ed il suo laboratorio stanno studiando l'sottounità GluN3A del ricevitore di NMDA nel contesto del colpo ed anche dello sviluppo del cervello. Secondo la loro ricerca, GluN3A agisce come una barra di regolazione in un reattore nucleare, raffreddante giù la segnalazione nel cervello in modo che le cose non surriscaldino. È una parte inibitoria di un'installazione del ricevitore che è solitamente stimolatore.

Yu dice che ruolo di GluN3A nel cervello adulto understudied, perché è pensato generalmente per svanire dopo lo sviluppo iniziale. I mouse che stanno mancando il gene per GluN3A ottengono un vantaggio più presto nella vita, in quanto hanno migliorato la memoria e l'apprendimento spaziale. Ma in seguito, la funzione mancante del gene prende ed i mouse sviluppano parecchie funzionalità di Alzheimer, compresi i deficit olfattivi, declino conoscitivo, neurodegeneration e neuroinflammation e finalmente patologia dell'amiloide/tau.

“Indichiamo che virtualmente tutti i sintomi e patofisiologia clinici sviluppati spontaneamente nel mouse knockout di GluN3A in un modo età-dipendente,„ Yu dice.

Yu dice che originalmente è stato motivato per esaminare il ruolo di GluN3A in neurodegeneration perché i mouse di GluN3A-knockout sviluppano il sintomo iniziale di disfunzione olfattiva, che è comunemente - veduto nei pazienti di Parkinson e di Alzheimer. Nel documento corrente, Yu ed i colleghi indicano che la perdita di GluN3A piombo ai livelli elevati del calcio, regolamentati normalmente strettamente e che cosa chiamano “excitotoxicity degenerante„.

Ciò è distinta dal excitotoxicity che è nocivo nel trauma cranico o nel colpo traumatico - più delicato e più cronico. Connettono l'iperattività e l'infiammazione “all'ipotesi del calcio„ per Alzheimer - un'idea affermata che il calcio dysregulated guida il neurodegeneration. Yu dice che la loro scoperta del ruolo di GluN3A collega più alle fasi iniziali della malattia, prima della formazione di placche dell'amiloide.

Guardando in avanti, i risultati su GluN3A hanno implicazioni per ricerca supplementare. In primo luogo, la memantina dell'inibitore del ricevitore di NMDA è approvata dalla FDA per Alzheimer, ma è pensato generalmente soltanto per avere un effetto sui sintomi. Il laboratorio di Yu ha indicato che potrebbero impedire alcuni (ma non tutti i) deficit trattando i mouse di GluN3A-mutant con la memantina.

Forse la memantina o una simile droga ha potuto svolgere un ruolo preventivo se dato alla gente con danno conoscitivo delicato o a Alzheimer in anticipo? In secondo luogo, le variazioni genetiche in GluN3A è stata studiata a mala pena in Alzheimer e gli studi su altre circostanze neuropsichiatriche suggeriscono che una percentuale significativa della gente porti le mutazioni o le eliminazioni che pregiudicano la funzione del gene di GluN3A.

Source:
Journal reference:

Zhong, W., et al. (2021) Pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease by deficiency of NMDA receptor subunit GluN3A. Alzheimer's & Dementia. doi.org/10.1002/alz.12398.