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O modelo alternativo de Alzheimer sublinha o grupo diferente de mecanismos que conduzem ao neurodegeneration

No contexto do debate recente sobre a aprovação do FDA do aducanumab, está refrescando para aprender sobre um modelo do neurodegeneration de Alzheimer que não começa com o amyloid das proteínas ou a tau patogénico.

Um papel novo em Alzheimer & em demência do sibilo Yu de Shan do neurocientista de Emory e focos dos colegas em um membro incomum da família dos receptors de NMDA, sinalizando as moléculas que são críticas para a aprendizagem e a memória. Seus resultados contêm os chumbos para a pesquisa adicional sobre Alzheimer, incluindo as drogas que são já aprovados pelo FDA que poderia ser usado preventiva, e genes olhar para factores de risco.

Não é apenas um outro modelo do roedor de Alzheimer. Nós estamos sublinhando um grupo diferente de mecanismos que conduzem ao neurodegeneration.”

Sibilo Yu de Shan, neurocientista, ciências da saúde de Emory

Aqueles mecanismos incluem as alterações no cálcio e na hiperactividade neuronal, que ocorrem primeiramente neste modelo do rato, um pouco do que os modelos padrão que têm grupos de amyloid ou de tau como os motoristas preliminares.

Para o último diversos anos, Yu e seu laboratório têm estudado a subunidade GluN3A do receptor de NMDA no contexto do curso e igualmente da revelação do cérebro. De acordo com sua pesquisa, GluN3A actua como uma haste de controle em um reactor nuclear, refrigerando para baixo a sinalização no cérebro de modo que as coisas não superaqueçam. É uma peça inibitório de um conjunto do receptor que seja geralmente stimulatory.

Yu diz que papel de GluN3A no cérebro adulto understudied, porque se pensa geralmente para se desvanecer afastado após a revelação adiantada. Os ratos que estão faltando o gene para GluN3A obtêm um benefício mais cedo na vida, que aumentaram a memória e a aprendizagem espacial. Mas mais tarde, a função do gene faltante alcança, e os ratos desenvolvem diversas características de Alzheimer, incluindo deficits olfactivos, diminuição cognitiva, neurodegeneration e neuroinflammation, e eventualmente patologia do amyloid/tau.

“Nós mostramos que virtualmente todos os sintomas e patofisiologia clínicos desenvolvidos espontâneamente no rato do KO de GluN3A em uma maneira idade-dependente,” Yu diz.

Yu diz que era originalmente motivado examinar o papel de GluN3A no neurodegeneration porque os ratos de GluN3A-knockout desenvolvem o sintoma adiantado da deficiência orgânica olfactivo, que é geralmente - visto nos pacientes de Alzheimer e de Parkinson. No papel actual, Yu e os colegas mostram que a perda de GluN3A conduz aos níveis elevados do cálcio, regulados normalmente firmemente, e o que chamam “excitotoxicity degenerativo”.

Isto é distinto do excitotoxicity que é prejudicial na lesão cerebral traumático ou no curso - mais suave e mais crônica. Conectam a hiperactividade e a inflamação do “à hipótese cálcio” para Alzheimer - uma ideia bem conhecida que o cálcio dysregulated conduz o neurodegeneration. Yu diz que sua descoberta do papel de GluN3A relaciona mais às fases iniciais da doença, antes da formação da chapa do amyloid.

Olhando para a frente, os resultados em GluN3A têm implicações para a investigação adicional. Primeiramente, o memantine do inibidor do receptor de NMDA é aprovado pelo FDA para Alzheimer, mas pensa-se geralmente somente para ter um efeito em sintomas. O laboratório de Yu mostrou que poderiam impedir alguns (mas não todos os) deficits tratando ratos de GluN3A-mutant com o memantine.

Talvez o memantine ou uma droga similar podiam jogar um papel preventivo se dado aos povos com prejuízo cognitivo suave ou a Alzheimer adiantado? Em segundo, as variações genéticas em GluN3A foram estudadas mal em Alzheimer, e os estudos em outras circunstâncias neuropsiquiátricas sugerem que uma porcentagem significativa dos povos leve as mutações ou os supressões que afetam a função do gene de GluN3A.

Source:
Journal reference:

Zhong, W., et al. (2021) Pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease by deficiency of NMDA receptor subunit GluN3A. Alzheimer's & Dementia. doi.org/10.1002/alz.12398.