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El modelo alternativo de Alzheimer acentúa diverso equipo de los mecanismos que llevan al neurodegeneration

En el contexto del discusión reciente sobre la aprobación del FDA del aducanumab, está repasando para aprender sobre un modelo del neurodegeneration de Alzheimer que no comienza con el amiloide de las proteínas o el Tau patógeno.

Un nuevo papel en Alzheimer y la demencia del Shan del neurólogo de Emory silban como una bala Yu y focos de los colegas en una pieza inusual de la familia de receptores de NMDA, haciendo señales las moléculas que son críticas para aprender y la memoria. Sus conclusión contienen los guías para la investigación adicional sobre Alzheimer, incluyendo las drogas que son ya aprobadas por la FDA que se podría utilizar preventivo, y genes observar para factores de riesgo.

No es apenas otro modelo del roedor de Alzheimer. Estamos acentuando un diverso equipo de mecanismos que llevan al neurodegeneration.”

Silbido de bala Yu, neurólogo, ciencias del Shan de la salud de Emory

Esos mecanismos incluyen los cambios en calcio y la hiperactividad neuronal, que ocurren primero en este modelo del ratón, bastante que los modelos estándar que tienen grupos de amiloide o de Tau como los impulsores primarios.

Durante los últimos años, Yu y su laboratorio han estado estudiando la subunidad GluN3A del receptor de NMDA en el contexto de recorrido y también del revelado del cerebro. Según su investigación, GluN3A actúa como una varilla de mando en un reactor nuclear, enfriando hacia abajo la transmisión de señales en el cerebro de modo que las cosas no recalienten. Es una pieza inhibitoria de un montaje del receptor que sea generalmente estimulante.

Yu dice que papel de GluN3A en el cerebro adulto understudied, porque se piensa generalmente para desvanecerse de distancia después del revelado temprano. Los ratones que están faltando el gen para GluN3A consiguen una ventaja anterior en vida, en que hayan aumentado memoria y el aprendizaje espacial. Pero después, la función del gen faltante alcanza, y los ratones desarrollan varias características de Alzheimer, incluyendo déficits olfativos, disminución cognoscitiva, neurodegeneration y neuroinflammation, y eventual patología del amiloide/tau.

“Mostramos que virtualmente todos los síntomas y patofisiología clínicos desarrollados espontáneamente en el ratón knockout de GluN3A de una manera edad-relacionada,” Yu dice.

Yu dice que lo motivaron originalmente para examinar papel de GluN3A en el neurodegeneration porque los ratones de GluN3A-knockout desarrollan el síntoma temprano de la disfunción olfativa, que está común - visto en los pacientes de Alzheimer y de Parkinson. En el papel actual, Yu y los colegas muestran que la baja de GluN3A lleva a los niveles elevados del calcio, regulados normalmente apretado, y qué llaman “excitotoxicity degenerativo”.

Esto es distinto del excitotoxicity que es dañino en la lesión cerebral o el recorrido traumática - más suave y más crónico. Conectan la hiperactividad y la inflamación con la “hipótesis del calcio” para Alzheimer - una idea establecida que el calcio dysregulated impulsa el neurodegeneration. Yu dice que su descubrimiento del papel de GluN3A se relaciona más con los primeros tiempos de la enfermedad, antes de la formación de placas amiloidea.

Observando adelante, las conclusión en GluN3A tienen implicaciones para la investigación adicional. Primero, el memantine del inhibidor del receptor de NMDA es aprobado por la FDA para Alzheimer, pero se piensa generalmente solamente para tener un efecto sobre síntomas. El laboratorio de Yu mostró que podrían prevenir algunos (pero no todos los) déficits tratando ratones de GluN3A-mutant con memantine.

¿Quizá el memantine o una droga similar podía desempeñar un papel preventivo si estuvo dado a la gente con la debilitación cognoscitiva suave o a Alzheimer temprano? En segundo lugar, las variaciones genéticas en GluN3A se han estudiado pelado en Alzheimer, y los estudios en otras condiciones neuropsiquiátricas sugieren que un porcentaje importante de la gente lleve las mutaciones o las supresiones que afectan a la función del gen de GluN3A.

Source:
Journal reference:

Zhong, W., et al. (2021) Pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease by deficiency of NMDA receptor subunit GluN3A. Alzheimer's & Dementia. doi.org/10.1002/alz.12398.