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Les chercheurs recensent la protéine principale qui laisse cancer-détruire des virus pour présenter des cellules tumorales

Les chercheurs du laboratoire de l'Oncolytic-Virus-Immuno-Thérapeutique (LOVIT) au service d'oncologie de LIH (DONC) travaillent au développement des stratégies anticancéreuses nouvelles basées sur les virus oncolytic, les « bons » virus qui peuvent particulièrement infecter, reproduire dedans et détruire des cellules cancéreuses.

En particulier, l'équipe de LOVIT a élucidé le mécanisme par au lequel le virus de cancer-destruction de H-1PV peut fixer et présenter des cellules cancéreuses, entraînant de ce fait leur lysis et mort. Au coeur des laminins de processus de ce mensonge, et particulièrement au laminin γ1, une famille des protéines sur la surface d'une cellule cancéreuse à laquelle ce virus grippe, et à laquelle agissez pour cette raison en tant que « trappe » par ce que le virus présente les cellules.

Les découvertes, qui étaient publiées dans les transmissions prestigieuses de nature de tourillon international, transportent des implications significatives pour l'avancement des stratégies anticancéreuses basées sur virus et pour la prévision de la réaction d'un patient à cette approche thérapeutique novatrice.

Les virus Oncolytic, tels que le virus H-1PV de rat, ont la capacité sélecteur d'infecter et détruire des cellules tumorales, induisant leur lysis et stimulant une réaction immunitaire anticancéreuse, sans pour autant nuisant aux tissus sains normaux.

En dépit de leur potentiel clinique notable, leur utilisation comme demande de règlement autonome n'a pas actuel comme conséquence la régression tumorale complète, principalement due aux divers niveaux de la sensibilité et de la réactivité patientes. Il est pour cette raison important de pouvoir recenser les patients dont les tumeurs manifestent les caractéristiques génétiques qui les rendent vulnérables au virus et il est ainsi le plus susceptible tirer bénéfice que de ce traitement anticancéreux nouveau.

Dans ce contexte, nous avons recherché à élucider les caractéristiques des cellules cancéreuses qui permettent aux virus oncolytic effectivement de les infecter et détruire, se concentrant particulièrement sur les facteurs priés pour la pièce d'assemblage et l'entrée de cellules. »

M. Antonio Marchini, chef de LOVIT et auteur correspondant d'étude, institut du luxembourgeois de la santé

Utilisant une technique connue sous le nom d'interférence ARN, l'équipe de recherche graduel « a commuté hors de » de près de 7.000 gènes des cellules de carcinome cervical pour trouver ceux que modulez négativement ou franchement la capacité infectieuse de H-1PV. Elles ont ainsi recensé 151 gènes et leurs protéines donnantes droit comme activateurs et 89 comme répresseurs de la capacité de H-1PV d'infecter et détruire des cellules cancéreuses.

L'équipe a particulièrement regardé ces gènes qui ont codé pour des protéines localisées sur la surface de cellules, afin de caractériser leur rôle en déterminant l'arrimage et l'entrée de virus. Ils ont constaté qu'une famille des laminins appelés de protéines, et en particulier le laminin γ1, jouent un rôle essentiel dans la pièce d'assemblage et la pénétration de cellules de médiation.

En effet, neutralisant le gène LAMC1 correspondant dans le gliome, les cellules cervicales, pancréatiques, côlorectales et de poumon de carcinome ont eu comme conséquence une réduction significative dans le grippement et la prise de cellules de virus, et dans la résistance accrue de cellule cancéreuse à la mort viro-induite. On a observé un effet similaire en commutant hors du gène LAMB1 codant la protéine du laminin β1.

« Essentiellement, les laminins sur la surface de la cellule cancéreuse sont « la trappe » qui permet au virus d'identifier son objectif, de se fixer et de pénétrer dans elle, menant par la suite à sa destruction. En particulier, le virus agit l'un sur l'autre avec une partie spécifique du laminin, un sucre l'acide sialique qu'appelé, qui est essentiel pour ces grippement et procédé d'entrée et pour l'infection », explique M. Amit Kulkarni, le premier auteur de la publication.

L'équipe est allée une opération plus loin et a recherché à évaluer les implications cliniques de leurs découvertes pour des malades du cancer. Ils ont constaté que les laminins γ1 et β1 sont différentiel exprimés en travers de différentes tumeurs, par exemple overexpressed en cellules pancréatiques de carcinome et de glioblastome (GBM) comparées aux tissus sains.

D'ailleurs, dans les tumeurs cérébrales, leur expression augmente avec le grade tumoral, avec la tard-étape GBM manifestant un laminin plus élevé nivelle que des gliomes de qualité inférieure. De même, basé sur l'analyse de 110 biopsies de GBM primaire et récurrent, les niveaux sensiblement plus élevés rapportés de chercheurs des laminins dans GBM récurrent comparé aux tumeurs primaires.

« Ces observations indiquent que l'expression élevée de laminin est associée au pronostic et à la survie patients faibles dans un grand choix de tumeurs, y compris les gliomes et le glioblastome. Le fait d'une manière encourageante, cependant, est que les cancers manifestant les niveaux élevés de laminin sont plus susceptibles d'être infectés et détruits par le virus de H-1PV et que les patients avec ces tumeurs sont pour cette raison pour être sensibles à ce traitement », ajoute M. Marchini.

Ces découvertes pourraient mener à la catégorie des malades du cancer selon leurs différents niveaux d'expression de laminin, agissant de ce fait en tant que biomarqueur qui prévoit leur sensibilité et réactivité aux traitements anticancéreux de H-1PV-based. Ceci permettra à leur tour le modèle des tests cliniques plus efficaces avec des coûts réduits et des temps d'approbation et, éventuel, le développement des demandes de règlement combinatoires améliorées d'améliorer réel des résultats patients.

Source:
Journal reference:

Kulkarni, A., et al. (2021) Oncolytic H-1 parvovirus binds to sialic acid on laminins for cell attachment and entry. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-24034-7.