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I ricercatori identificano la proteina chiave che concede Cancro-distruggere i virus per entrare nelle celle del tumore

I ricercatori dal laboratorio di Oncolytic-Virus-Immuno-Terapeutica (LOVIT) al dipartimento di LIH dell'oncologia (DONC) stanno lavorando allo sviluppo delle strategie anticancro novelle basate sui virus oncolytic, “buoni„ virus che possono specificamente infettare, ripiegare dentro ed uccidere le cellule tumorali.

In particolare, il gruppo di LOVIT ha delucidato il meccanismo attraverso a cui il virus Cancro-distruggente di H-1PV può fissare e registrare le cellule tumorali, quindi causando la loro lisi e morte. Al centro dei laminins trattati di questa bugia e specificamente del laminin γ1, una famiglia delle proteine sulla superficie di una cellula tumorale a cui questo virus lega ed a cui quindi funga da “porta„ con cui il virus entra nelle celle.

I risultati, che sono stati pubblicati nelle comunicazioni prestigiose della natura del giornale internazionale, portano le implicazioni significative per l'avanzamento alle delle strategie anticancro basate a virus e per la previsione della risposta di un paziente a questo approccio terapeutico innovatore.

I virus Oncolytic, quale il virus H-1PV del ratto, hanno la capacità di infettare ed uccidere selettivamente le celle del tumore, inducenti la loro lisi e stimolanti una risposta immunitaria anticancro, senza tuttavia nuocere ai tessuti sani normali.

Malgrado il loro potenziale clinico notevole, il loro uso come trattamento autonomo corrente non provoca la regressione completa del tumore, pricipalmente dovuto i vari livelli di sensibilità e di risposta pazienti. È quindi importante potere da identificare i pazienti di cui i tumori video le caratteristiche genetiche che le rendono vulnerabili al virus e che sono così più probabili da trarre giovamento da questa terapia anticancro innovatrice.

In questo contesto, abbiamo cercato di delucidare le funzionalità delle cellule tumorali che permettono ai virus oncolytic efficacemente di infettarle e distruggere, mettenti a fuoco specificamente sui fattori richiesti per il collegamento e l'entrata delle cellule.„

Dott. Antonio Marchini, guida di LOVIT ed autore corrispondente di studio, istituto del Lussemburgo di salubrità

Facendo uso di una tecnica conosciuta come interferenza del RNA, il gruppo di ricerca “ha passato progressivamente fuori da„ vicino a 7.000 geni delle celle cervicali di carcinoma per individuare quelli che negativamente o positivamente moduli la capacità contagiosa di H-1PV. Hanno identificato così 151 gene e le loro proteine risultanti come attivatori e 89 come repressori della capacità di H-1PV di infettare e distruggere le cellule tumorali.

Il gruppo specificamente ha esaminato quei geni che hanno codificato per le proteine localizzate sulla superficie delle cellule, per caratterizzare il loro ruolo nella determinazione l'aggancio e dell'entrata del virus. Hanno trovato che una famiglia delle proteine ha chiamato i laminins e specialmente il laminin γ1, svolgono un ruolo cruciale nel collegamento e nell'infiltrazione delle cellule di mediazione.

Effettivamente, disattivando il gene corrispondente LAMC1 in glioma, le celle cervicali, pancreatiche, colorettali e del polmone di carcinoma hanno provocato una riduzione significativa dell'associazione e dell'assorbimento delle cellule del virus e della resistenza aumentata della cellula tumorale dalla alla morte indotta da virus. Un simile effetto è stato osservato quando passa fuori dal gene LAMB1 che codifica la proteina del laminin β1.

“Essenzialmente, i laminins alla superficie della cellula tumorale sono “la porta„ che permette che il virus riconosca il suo obiettivo, si fissi e penetri in, successivamente piombo alla sua distruzione. In particolare, il virus interagisce con una parte specifica del laminin, uno zucchero chiamato acido sialico, che è essenziale per questi associazione ed entrata trattate e per l'infezione„, spiega il Dott. Amit Kulkarni, primo autore della pubblicazione.

Il gruppo è andato un punto più avanti ed ha cercato di valutare le implicazioni cliniche dei loro risultati per i malati di cancro. Hanno trovato che i laminins γ1 e β1 differenziale sono espressi attraverso i tumori differenti, per esempio essendo overexpressed in celle pancreatiche di glioblastoma e di carcinoma (GBM) confrontate ai tessuti sani.

Inoltre, di tumori cerebrali, la loro espressione aumenta con il grado del tumore, con la tardi-fase GBM che video il più alto laminin livella che i gliomi della qualità inferiore. Similmente, in base all'analisi di 110 biopsie sia da GBM primario che ricorrente, i ricercatori hanno riferito i livelli elevati significativamente dei laminins in GBM ricorrente confrontato ai tumori primari.

“Queste osservazioni indicano che l'espressione elevata del laminin è associata con la prognosi paziente difficile e la sopravvivenza in vari tumori, compreso i gliomi e il glioblastoma. Il fatto incoraggiante, tuttavia, è che i cancri che video i livelli elevati del laminin sono più suscettibili dell'infezione e distruggersi dal virus di H-1PV e che i pazienti con questi tumori sono quindi più probabili essere rispondenti a questa terapia„, aggiunge il Dott. Marchini.

Questi risultati potrebbero piombo alla classificazione dei malati di cancro secondo i loro diversi livelli di espressione del laminin, quindi fungente da biomarcatore che predice la loro sensibilità e risposta alle terapie anticancro di H-1PV-based. Ciò a sua volta permetterà la progettazione dei test clinici più efficienti con i costi e tempi diminuiti di approvazione e, infine, lo sviluppo dei trattamenti combinatori migliorati tangibile migliorare i risultati pazienti.

Source:
Journal reference:

Kulkarni, A., et al. (2021) Oncolytic H-1 parvovirus binds to sialic acid on laminins for cell attachment and entry. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-24034-7.