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Os pesquisadores identificam a proteína chave que reserva cancro-destruir vírus para incorporar pilhas do tumor

Os pesquisadores do laboratório da Oncolytic-Vírus-Immuno-Terapêutica (LOVIT) no departamento de LIH da oncologia (DONC) estão trabalhando na revelação das estratégias anticancerosas novas baseadas em vírus oncolytic, os “bons” vírus que podem especificamente contaminar, para replicate dentro e matar células cancerosas.

Em particular, a equipe de LOVIT explicou o mecanismo através de que o vírus dedestruição de H-1PV pode anexar e inscrever células cancerosas, desse modo causando seus lysis e morte. No centro dos laminins desta mentira do processo, e especificamente do laminin γ1, uma família das proteínas na superfície de uma célula cancerosa a que este vírus liga, e a que actue conseqüentemente como a “porta” com qual o vírus incorpora as pilhas.

Os resultados, que foram publicados nas comunicações prestigiosas da natureza do jornal internacional, levam implicações significativas para o avanço de estratégias anticancerosas vírus-baseadas e para a previsão da resposta de um paciente a esta aproximação terapêutica inovativa.

Os vírus Oncolytic, tais como o vírus H-1PV do rato, têm a capacidade para contaminar e matar selectivamente as pilhas do tumor, induzindo seu lysis e estimulando uma resposta imune anticancerosa, sem contudo prejudicar tecidos saudáveis normais.

Apesar de seu potencial clínico notável, seu uso como um tratamento autônomo não conduz actualmente à regressão completa do tumor, principalmente devido aos vários graus de sensibilidade e de compreensibilidade pacientes. É conseqüentemente importante poder identificar os pacientes cujos os tumores indicam as características genéticas que as fazem vulneráveis ao vírus e que são assim mais provável de tirar proveito desta terapia anticancerosa nova.

Neste contexto, nós procuramos explicar as características das células cancerosas de anfitrião que permitem vírus oncolytic dos contaminar e destruir eficazmente, centrando-se especificamente sobre os factores exigidos para o acessório e a entrada da pilha.”

Dr. Antonio Marchini, líder de LOVIT e autor correspondente do estudo, instituto de Luxemburgo da saúde

Usando uma técnica conhecida como a interferência do RNA, a equipa de investigação progressivamente “comutou fora de” perto de 7.000 genes de pilhas cervicais da carcinoma para detectar aquelas que module negativamente ou positivamente a capacidade infecciosa de H-1PV. Identificaram assim 151 genes e suas proteínas resultantes como activadores e 89 como repressors da capacidade de H-1PV para contaminar e destruir células cancerosas.

A equipe olhou especificamente aqueles genes que codificaram para as proteínas localizadas na superfície da pilha, a fim caracterizar seu papel em determinar o embarcadouro e a entrada do vírus. Encontraram que uma família das proteínas chamou laminins, e particularmente laminin γ1, jogam um papel crucial no acessório e na penetração da pilha da negociação.

Certamente, desativando o gene LAMC1 correspondente na glioma, as pilhas cervicais, pancreáticos, colorectal e do pulmão da carcinoma conduziram a uma redução significativa no emperramento e na tomada da pilha do vírus, e na resistência aumentada da célula cancerosa à morte vírus-induzida. Um efeito similar foi observado ao comutar fora do gene LAMB1 que codifica a proteína do laminin β1.

“Essencialmente, os laminins na superfície da célula cancerosa são “a porta” que permite que o vírus reconheça seu alvo, se anexe e se penetre nela, conduzindo subseqüentemente a sua destruição. Em particular, o vírus interage com uma parcela específica do laminin, um açúcar chamado o ácido sialic, que é essencial para estes emperramento e processo da entrada e para a infecção”, explica o Dr. Amit Kulkarni, primeiro autor da publicação.

A equipe foi uma etapa mais e procurou avaliar as implicações clínicas de seus resultados para pacientes que sofre de cancro. Encontraram que os laminins γ1 e β1 estão expressados diferencial através dos tumores diferentes, por exemplo sendo overexpressed nas pilhas pancreáticos da carcinoma e do glioblastoma (GBM) comparadas aos tecidos saudáveis.

Além disso, nos tumores cerebrais, sua expressão aumenta com categoria do tumor, com a tarde-fase GBM que indica um laminin mais alto nivela do que gliomas de uma qualidade mais inferior. Similarmente, com base na análise de 110 biópsias de GBM preliminar e periódico, os pesquisadores relataram uns níveis significativamente mais altos de laminins em GBM periódico comparado aos tumores preliminares.

“Estas observações indicam que a expressão elevado do laminin está associada com o prognóstico e a sobrevivência pacientes deficientes em uma variedade de tumores, incluindo gliomas e glioblastoma. O facto encorajador, contudo, é que os cancros que indicam níveis altos do laminin são mais suscetíveis à contaminação e o destruição pelo vírus de H-1PV e que os pacientes com estes tumores são conseqüentemente mais prováveis ser responsivos a esta terapia”, adiciona o Dr. Marchini.

Estes resultados poderiam conduzir à classificação das pacientes que sofre de cancro de acordo com seus níveis individuais da expressão do laminin, actuando desse modo como um biomarker que previsse suas sensibilidade e compreensibilidade às terapias anticancerosas de H-1PV-based. Isto permitirá por sua vez o projecto de uns ensaios clínicos mais eficientes com custos e tempos reduzidos da aprovação e, finalmente, a revelação de tratamentos combinatórios aumentados melhorar real resultados pacientes.

Source:
Journal reference:

Kulkarni, A., et al. (2021) Oncolytic H-1 parvovirus binds to sialic acid on laminins for cell attachment and entry. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-24034-7.