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Les déficits de désintoxication de Methylglyoxal peuvent être impliqués dans le développement de la schizophrénie

Methylglyoxal (MG) est un α-ketoaldehyde hautement réactif formé de manière endogène comme dérivé de la voie glytolytique. MG s'accumule dans des conditions d'hyperglycémie, de métabolisme du glucose nui, ou de tension oxydante. Un excès de formation de MG entraîne la production mitochondriale de handicap et (ROS) d'espèces réactives de l'oxygène cette des accroissements plus ultérieurs tension oxydante. Il mène également à la formation des produits finis avancés de glycation (âges) dus à MG réagissant avec les protéines, ADN, et d'autres biomolécules, qui peuvent induire l'inflammation anormale par l'intermédiaire de gripper aux récepteurs pour des âges (RAGE). Pour retirer MG toxique, les systèmes variés de désintoxication fonctionnent ensemble in vivo, y compris le système de glyoxalase que qui dégrade enzymatiquement MG utilisant le glyoxalase 1 (GLO1) et GLO2, et MG farfouillant le système par vitamine B6 (VB6).

La schizophrénie est un trouble psychiatrique hétérogène caractérisé par des sympt40mes positifs, tels que des hallucinations et des illusions sensorielles, des sympt40mes négatifs, tels que l'anhedonia et l'affect plat, et le handicap cognitif. Nous avons rapporté que plusieurs patients présentant la schizophrénie ont un déphasage hétérozygote nouveau et une variation unique de nucléotide (SNV) dans GLO1 ce des résultats dans les réductions d'activité enzymatique. En outre, nous avons rapporté que les niveaux VB6 (pyridoxal) dans le sang périphérique des patients présentant la schizophrénie sont sensiblement inférieurs à celui des contrôles sains. Plus de 35% de patients présentant la schizophrénie ont les concentrations faibles de VB6 (cliniquement défini comme mâle : < 6 ng/ml, femelle : < 4 ng/ml). Cependant, les effets des déficits de désintoxication de MG sur la pathophysiologie de la schizophrénie demeurent in vivo peu clairs.

Dans cette étude, nous avons produit un modèle nouveau de souris pour des déficits de désintoxication de MG en alimentant à Glo1 les souris knockout les régimes de VB6-deficent (KO/VB6 (-)) et évalué les effets des systèmes nuis de désintoxication de MG sur la fonction cérébrale. Souris KO/VB6 (-) MG accumulé dans le PFC, hippocampe, et striatum, et déficits comportementaux manifestés, tels que des handicaps d'interaction sociale et mémoire cognitive et un déficit Sensorimoteur dans le test de PPI. En outre, nous avons trouvé que l'expression du gène anormale liée aux mitochondries fonctionnent dans le PFC (-) des souris KO/VB6 par l'ARN-ordonnancement et l'analyse réseau pesée de Co-expression de gène (WGCNA). En conclusion, nous avons expliqué le fonctionnement respiratoire mitochondrial anormal et par la suite la tension oxydante améliorée dans le PFC (-) des souris KO/VB6 dans le PFC. Ces découvertes proposent que les déficits de désintoxication de MG puissent entraîner les déficits comportementaux observés par l'intermédiaire du dysfonctionnement mitochondrial et de la tension oxydante dans le PFC.

C'est le premier état à l'exposition que les déficits de désintoxication de MG sont impliqués dans le développement de la schizophrénie. Vu que le mécanisme moléculaire indiqué dans cette étude, antioxydants pour éviter la tension et la supplémentation VB6 oxydantes peut être efficace comme stratégie thérapeutique neuve pour des patients présentant des déficits de désintoxication de MG, le dysfonctionnement GLO1 et le déficit VB6.

Source:
Journal reference:

Toriumi, K., et al. (2021) Combined glyoxalase 1 dysfunction and vitamin B6 deficiency in a schizophrenia model system causes mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex. Redox Biology. doi.org/10.1016/j.redox.2021.102057.