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I deficit di disintossicazione di Methylglyoxal possono partecipare allo sviluppo della schizofrenia

Methylglyoxal (MG) è un α-ketoaldehyde altamente reattivo formato in modo endogeno come sottoprodotto della via glicolitica. MG si accumula nelle circostanze dell'iperglicemia, del metabolismo alterato del glucosio, o dello sforzo ossidativo. Un eccesso di formazione di MG causa il danno mitocondriale e la produzione reattiva di specie (ROS) dell'ossigeno quei accrescimenti più ulteriori sforzo ossidativo. Egualmente piombo alla formazione di prodotti finiti avanzati di glycation (età) dovuto MG che reagisce con le proteine, DNA ed altre biomolecole, che possono indurre l'infiammazione aberrante via l'associazione ai ricevitori per le età (COLLERA). Per eliminare MG tossico, i vari sistemi di disintossicazione funzionano insieme in vivo, compreso il sistema che di glyoxalase che degrada enzimaticamente MG facendo uso del glyoxalase 1 (GLO1) e GLO2 e MG che pulisce sistema dalla vitamina b6 (VB6).

La schizofrenia è un disordine psichiatrico eterogeneo caratterizzato dai sintomi positivi, quali le allucinazioni e delirii, sintomi negativi, quali anedonia ed influenza piana e danno conoscitivo. Abbiamo riferito che parecchi pazienti con la schizofrenia hanno un'alterazione dello schema di lettura eterozigotica novella e una variazione singola del nucleotide (SNV) in GLO1 quel risultati nelle riduzioni di attività enzimatica. Ancora, abbiamo riferito che i livelli VB6 (piradossale) nel sangue periferico dei pazienti con la schizofrenia sono significativamente più bassi di quello dei comandi sani. Più di 35% dei pazienti con la schizofrenia hanno bassi livelli di VB6 (definito clinicamente come maschio: < 6 ng/ml, femmina: < 4 ng/ml). Tuttavia, gli effetti dei deficit di disintossicazione di MG sulla patofisiologia della schizofrenia in vivo rimangono poco chiari.

In questo studio, abbiamo creato un modello novello del mouse per i deficit di disintossicazione di MG alimentando a Glo1 le diete knockout dei mouse VB6-deficent (KO/VB6 (-)) e valutato gli effetti dei sistemi alterati di disintossicazione di MG sul cervello funzioni. (-) I mouse KO/VB6 hanno accumulato MG nel PFC, l'ippocampo e lo striatum e video i deficit comportamentistici, quali i danni di interazione sociale e memoria conoscitiva e un deficit sensorimotorio nella prova di PPI. Ancora, abbiamo trovato che l'espressione genica aberrante relativa ai mitocondri funziona nel PFC (-) dei mouse KO/VB6 dall'RNA-ordinamento e dall'analisi di rete pesata di co-espressione del gene (WGCNA). Per concludere, abbiamo dimostrato la funzione respiratoria mitocondriale anormale e successivamente abbiamo migliorato lo sforzo ossidativo nel PFC (-) dei mouse KO/VB6 nel PFC. Questi risultati suggeriscono che i deficit di disintossicazione di MG possano causare i deficit comportamentistici osservati via disfunzione mitocondriale e lo sforzo ossidativo nel PFC.

Ciò è il primo rapporto alla manifestazione che i deficit di disintossicazione di MG sono compresi nello sviluppo della schizofrenia. Visto che il meccanismo molecolare rivelatore in questo studio, antiossidanti per impedire lo sforzo ed il completamento ossidativi VB6 può essere efficace come nuova strategia terapeutica per i pazienti con i deficit di disintossicazione di MG, la disfunzione GLO1 e la carenza VB6.

Source:
Journal reference:

Toriumi, K., et al. (2021) Combined glyoxalase 1 dysfunction and vitamin B6 deficiency in a schizophrenia model system causes mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex. Redox Biology. doi.org/10.1016/j.redox.2021.102057.