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Os deficits da desintoxicação de Methylglyoxal podem ser envolvidos na revelação da esquizofrenia

Methylglyoxal (MG) é um α-ketoaldehyde altamente reactivo formado endògena como um byproduct do caminho glycolytic. MG acumula sob circunstâncias da hiperglicemia, do metabolismo danificado da glicose, ou do esforço oxidativo. Um excesso de formação de MG causa o prejuízo mitocondrial e a produção reactiva da espécie (ROS) do oxigênio esses uns aumentos mais ulteriores esforço oxidativo. Igualmente conduz à formação de produtos finais avançados do glycation (idades) devido a MG que reage com as proteínas, ADN, e as outras biomoléculas, que podem induzir a inflamação aberrante através da ligação aos receptors para idades (RAIVA). Para remover MG tóxico, os vários sistemas da desintoxicação trabalham junto in vivo, incluindo o sistema que do glyoxalase que degrada enzymatically MG usando o glyoxalase 1 (GLO1) e GLO2, e MG que limpa o sistema pela vitamina B6 (VB6).

A esquizofrenia é uma desordem psiquiátrica heterogênea caracterizada por sintomas positivos, tais como alucinação e desilusão, sintomas negativos, tais como o anhedonia e influência lisa, e prejuízo cognitivo. Nós relatamos que diversos pacientes com esquizofrenia têm um frameshift heterozygous novo e uma única variação do nucleotide (SNV) em GLO1 esse resultados nas reduções da actividade enzimático. Além disso, nós relatamos que (pyridoxal) os níveis VB6 no sangue periférico dos pacientes com esquizofrenia são significativamente mais baixos do que aquele de controles saudáveis. Mais de 35% dos pacientes com esquizofrenia têm baixos níveis de VB6 (definido clìnica como o homem: < 6 ng/ml, fêmea: < 4 ng/ml). Contudo, os efeitos de deficits da desintoxicação de MG na patofisiologia da esquizofrenia permanecem in vivo obscuros.

Neste estudo, nós criamos um modelo novo do rato para deficits da desintoxicação de MG alimentando a ratos do KO Glo1 as dietas de VB6-deficent (KO/VB6 (-)) e avaliado os efeitos de sistemas danificados da desintoxicação de MG no cérebro funcione. (-) Os ratos KO/VB6 acumularam MG no PFC, o hipocampo, e o striatum, e indicaram deficits comportáveis, tais como prejuízos da interacção social e memória cognitiva e um deficit sensorimotor no teste de PPI. Além disso, nós encontramos que a expressão genética aberrante relativa às mitocôndria funciona no PFC (-) dos ratos KO/VB6 RNA-arranjar em seqüência e pela análise de rede tornada mais pesada da co-expressão do gene (WGCNA). Finalmente, nós demonstramos a função respiratória mitocondrial anormal e aumentamos subseqüentemente o esforço oxidativo no PFC (-) dos ratos KO/VB6 no PFC. Estes resultados sugerem que os deficits da desintoxicação de MG possam causar os deficits comportáveis observados através da deficiência orgânica mitocondrial e do esforço oxidativo no PFC.

Este é o primeiro relatório à mostra que os deficits da desintoxicação de MG estão envolvidos na revelação da esquizofrenia. Considerando que o mecanismo molecular revelado neste estudo, antioxidantes para impedir o esforço oxidativo e o suplemento VB6 pode ser eficaz como uma estratégia terapêutica nova para pacientes com deficits da desintoxicação de MG, deficiência orgânica GLO1 e deficiência VB6.

Source:
Journal reference:

Toriumi, K., et al. (2021) Combined glyoxalase 1 dysfunction and vitamin B6 deficiency in a schizophrenia model system causes mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex. Redox Biology. doi.org/10.1016/j.redox.2021.102057.