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Indicatori salivari dello sforzo ossidativo durante il COVID-19 severo

La pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19), causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, è sconosciuta nella larghezza della severità nelle sue manifestazioni cliniche, variante da asintomatico all'infezione interna. La capacità di predire la malattia severa e di intervenire così presto è importante ed ha stimolato la ricerca degli indicatori di questo spostamento.

Uno studio interessante da un gruppo internazionale dei ricercatori presenta la prova che un livello elevato di espressione delle molecole dell'ossidante può essere correlato con la lesione severa di polmone e di infezione.

I ricercatori recentemente hanno pubblicato i loro risultati nella biologia e nella medicina del radicale libero.

Espressione aumentata dei geni dell'ossidante

Gli scienziati, facendo uso del transcriptomics già riferito dai pazienti COVID-19, hanno modellato l'espressione di 125 geni relativi alle reazioni redox biologiche.

Hanno trovato che sette geni relativi all'ossidazione upregulated in celle infiammatorie, sia nel tessuto polmonare che nel sangue di circolazione. Questi geni, vale a dire, MPO, S100A8, S100A9, SRXN1, GCLM, SESN2 e TXN, stavano esprimendi ai livelli elevati in leucociti in COVID-19 severo, ma non nei casi non severi.

Più dettagliatamente, questi geni sono il Myeloperoxidase (MPO), Calprotectin (S100A8/S100A9), Sulfiredoxin-1 (SRXN1), modificatore della ligasi della Glutammato-cisteina (GCLM) e due geni antiossidanti: Sestrin 2 (SESN2) e Thioredoxin (TXN).

Sia macrofagi che celle di T di CD8+ dai lavaggi del polmone e neutrofili dalla circolazione periferica, indicata i livelli elevati di espressione per questi geni. MPO, S100A8 e S100A9 erano gli indicatori il più prominente upregulated dell'ossidazione.

I due posteriori sono stati trovati per essere elevati nel tessuto polmonare delle persone con l'infezione SARS-CoV-2.

I tre principali

Successivamente, i ricercatori hanno trovato che sia MPO che i calprotectins erano effettivamente elevati una volta valutati da reazione a catena della transcriptase-polimerasi inversa quantitativa (PCR del qRT), in sia sangue che saliva, nei casi severi COVID-19 contro i pazienti asintomatici.

MPO è un gene del neutrofilo responsabile della codifica dell'enzima che produce i composti intermedi reattivi dell'ossigeno. Quando i neutrofili sono esposti allo sforzo ossidativo, formano le trappole extracellulari del neutrofilo (NETs) come pure scoppiando apra i loro granuli che contengono sia MPO che il calprotectin.

Calprotectin è un heterodimer delle proteine In relazione con il fattore inibitoria 8 e 14 di migrazione (MPR8 e MRP14), codificato da S100A8 e da S100A9. Calprotectin ha una funzione di alarmin, legante al ricevitore del tipo di tributo 4 (TLR4) per avviare le vie innate di immunità come la segnalazione delle N-F-kappe-b e della Mappa-chinasi. Quindi, pregiudicano l'infiammazione, la capacità redox e le vie di morte delle cellule.

I geni di Calprotectin sono espressi agli alti livelli soltanto nelle celle dell'origine mieloide ed in macrofagi attivati durante l'infiammazione acuta e cronica.

Biomarcatore salivario

La capacità di individuare questa elevazione in saliva indica il loro uso potenziale come biomarcatori non invadenti di COVID-19 severo. Mentre MPO e il calprotectin nel sangue sono stati aumentati circa un registro-popolare di più in severo contro la malattia asintomatica, l'aumento del registro-popolare in saliva in stesse circostanze era 0,3 registri su per S100A9, ma un registro e 2,7 registrano più per MPO e S100A8.

Questo aumento è stato tracciato nell'infezione SARS-CoV-2 confrontata ad altre infezioni virali respiratorie, quali influenza A ed il virus respiratorio sinciziale. Negli ultimi, gli aumenti nell'espressione genica ossidativa di sforzo non hanno attraversato un cambiamento del popolare del registro.

Per contro, sia in SARS-CoV-1 che in SARS-CoV-2, l'aumento era più di un registro-popolare per sette e 27 geni, rispettivamente. TXN, QSOX1, MAPK14, MPO, S100A9 e S100A8 sono stati elevati con entrambi questi virus, oltre ad un cambiamento di 1,5 registro-popolare.  

Da dove fanno questi vengono?

I neutrofili sono fra le sorgenti chiave delle molecole dell'pro-ossidante e svolgono un ruolo centrale nella severità COVID-19. Uno studio precedente ha mostrato un aumento nel numero dei neutrofili con un'elevazione nel rapporto dei neutrofili a bassa densità. In queste celle, il livello di geni dell'pro-ossidante è aumentato da 0,3 registri al registro 1,8 verso l'alto, mentre i geni antiossidanti gradiscono JUNB, fos e SOD2 sono stati espressi al registro -0,7 al registro -1,5 verso il basso.

I macrofagi e celle di T di CD8+ nei lavaggi del polmone egualmente hanno mostrato questo cambiamento nell'espressione genica ossidativa.

Il meccanismo dello sforzo dell'ossidante comincia con l'attivazione del neutrofilo e del macrofago al contatto dei reticoli molecolari agente-associati virali (PAMPs), rilascianti le specie reattive dell'ossigeno quali gli anioni del superossido. Questi avviano la cascata pro-infiammatoria delle citochine con ulteriore assunzione delle celle infiammatorie.

Ciò è un'arma a doppio taglio, capace di rimozione del virus tramite l'atto distruttivo del ROS sulle cellule ospiti infettate e sulle particelle virali stesse. Tuttavia, se il virus continua a ripiegare e più celle sono infettate, come accade in COVID-19 severo, la cella esaurisce le molecole antiossidanti del buffer. La capitalizzazione risultante del ROS e del circolo vizioso della versione aumentante di citochina in risposta ai reticoli molecolari danno-associati (DAMPs) causa lo sforzo ossidativo a lungo termine, danneggiando le membrane cellulari ed il contenuto nucleare.

Lo sforzo ossidativo ha potuto anche essere il risultato di, per esempio, in profondità respirazione aumentata per compensare ferite del polmone provocate dal virus e per mantenere un livello adeguato di ossigeno nel sangue.

Che cosa sono le implicazioni?

Il riflesso vicino di COVID-19 severo con il upregulation dei geni ossidativi di sforzo in celle immuni come pure celle strutturali del polmone è un fenomeno che richiede più lavoro di capire il contributo dello sforzo ossidativo alla severità della malattia dopo l'infezione con questo virus.

L'aumento nell'espressione genica era coerente significativo anche dopo rappresentare l'influenza dell'età, del sesso, dell'indice di massa corporea e dei comorbidities (come misurato dal punteggio di indice analitico di Comorbidity di Charlson).

La causa di questo sforzo dell'ossidante può essere la risposta immunitaria innata dysregulated in COVID-19, con un aumento relativo in neutrofili e un declino in linfociti, accoppiati con la tempesta di citochina. Il risultato dei livelli elevati del tessuto delle molecole dell'ossidante può comprendere il danneggiamento delle celle del polmone, dalla morte delle cellule a necrosi del tessuto, secondo il livello di ossidazione.

La capacità di osservare gli importante crescite nel MPO ed i geni di calprotectin in saliva in COVID-19 severo indica il loro potenziale come biomarcatori di questa circostanza.

Secondariamente, questi geni offrono gli obiettivi terapeutici in grado di rallentare la progressione di malattia ed impedire le funzionalità multiple della malattia severa quali le tendenze di coagulazione, la tempesta di citochina ed il danno ai polmoni. Gli esempi di tali agenti includono gli antagonisti NRF2 e il paquinimod, o gli antiossidanti MPO-diretti più selettivi.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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