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CRISPRa recense des glissières de potassium en tant que facteurs neuronaux d'entrée et des objectifs druggable pour SARS-CoV-2

Le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère entraîne les sympt40mes variés qui dépassent des difficultés respiratoires. Éditions neurologiques, cardiaques, et autres peuvent apparaître pendant l'infection et après guérison dans long COVID, la proposition de SARS-CoV-2 envahit plusieurs organes. Cependant, comment SARS-CoV-2 envahit le cerveau - si directement ou indirectement - reste à l'étude.

La recherche neuve aboutie par Le Cong d'École de Médecine d'Université de Stanford en Californie indique que la glissière du potassium KCNA6 peut aider avec l'entrée virale et introduire l'infection. De plus, KCNA6 est hautement exprimé en cellules neuronales d'OLIG2+, qui s'est avéré suspectable à SARS-CoV-2 dans le neuroepithelium olfactif. Cet endroit semble contribuer à la perte d'odeur couramment observée pendant l'infection.

Les auteurs d'étude écrivent :

« Nous avons ainsi recensé la glissière KCNA6 de potassium comme un facteur de l'hôte SARS-CoV-2, augmenté notre compréhension de tropism viral potentiel, et objectifs prometteurs recensés pour repurposing et développement de médicament. »

L'étude « examen critique de CRISPRa avec la preuve du monde réel recense des glissières de potassium en tant que facteurs neuronaux d'entrée et les objectifs druggable pour SARS-CoV-2 » est procurable comme prétirage sur le serveur de bioRxiv*, tout en attendant l'inspection professionnelle formelle.

Comment elles l'ont fait

Les chercheurs avaient l'habitude l'examen critique d'activation de CRISPR (CRISPRa) pour examiner l'entrée virale potentielle le fuselage. Puisque SARS-CoV-2 affecte des organes au delà des poumons, ils ont recherché la première fois les facteurs spécifiques d'hôte qui rendraient un type de cellules sensible aux infections.

Regarder la capacité d'un virus d'infecter différents types de cellules peut exiger des analyses multiples des lignées cellulaires multiples représentant les types variés de cellules, mais ceci exige un laps de temps et une connaissance préalable laborieux de tropism viral.

Les chercheurs avaient l'habitude CRISPRa pour éviter ces éditions « en sélectant des lignées cellulaires avec limité ou aucune susceptibilité et en tenant compte de la détermination impartiale des facteurs qui introduisent l'entrée virale. »

CRISPRa a examiné et a visé 6.213 protéines humaines de membrane avec approximativement 24,00 sgRNAs avec des contrôles de non-désignation d'objectifs. Ils ont compris les protéines de membrane qui peuvent parfois être exclues dans des bibliothèques de génome mais peuvent cacher des facteurs cachés d'hôte.

Un lentivirus pseudo-tapé exprimant la protéine de l'enveloppe G de protéine de la pointe SARS-CoV-2 ou de virus de stomatite vésiculaire comme contrôle a été employé pour observer le viral infection.

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l'examen critique Membrane-orienté de CRISPRa recense des facteurs potentiels d'hôte impliqués dans l'entrée Pointe-dépendante du virus SARS-CoV-2. (a) Examinez le pipeline montrant différentes conditions utilisées (ACE2-null, ACE2-positive, au MOI inférieur ou de haut, avec des références de VSVG), analyses et flux de travail en aval de validation. (SOYEZ) enrichissement scores écran de CRISPRa en travers de différentes conditions avec de premiers coups mis en valeur et colorés par leurs classes fonctionnelles. (F-G) Analyse différentielle des coups du principal 10% des écrans de la pointe SARS-CoV-2 et de la référence VSVG. Les seuls coups dans des écrans SARS-CoV-2 recensent des facteurs putatifs d'hôte de virus-détail.

La glissière du potassium KCNA6 est un objectif pour l'infection SARS-CoV-2

L'examen critique de CRISPRa a montré des facteurs d'hôte précédemment inconnu dans plusieurs régions du corps qui peuvent augmenter l'entrée virale. Ceci comprend neuronal (KCNA6), immunisé (HLADPB1, CD7), et cardiaque (LGMN, EPHA4).

Particulièrement, l'équipe a trouvé que la glissière tension-déclenchée de potassium connue sous le nom de KCNA6 et trouvée sur les cellules neuronales est susceptible de l'entrée SARS-CoV-2 et de l'infection. On a observé l'entrée virale même lorsque les niveaux d'expression ACE2 étaient bas ou indétectables. En outre, overexpressing la glissière KCNA6 a augmenté la probabilité de l'infection parmi la protéine de pointe de la variante SARS-CoV-2 des bêta (B.1.351).

Avoir l'expression ACE2 inférieure ne semble pas affecter l'infection SARS-CoV-2 en tant que les deux B.1.351, et la variante de D614G étaient capable d'infecter des cellules overexpressing KCNA6.

« Ceci pourrait être significatif à la lumière des signaler que les variantes SARS-CoV-2 apparaissantes sont souvent moins dépendantes du grippement ACE2 et résistantes à la thérapeutique d'anticorps, » a conclu l'équipe.

L'expression KCNA6 élevée avec ACE2 inférieur a été recensée sur les cellules d'OLIG2+, qui sont trouvées dans le neuroepithelium olfactif humain. Les résultats proposent que KCNA6 puisse jouer un rôle dans la perte d'odeur et d'autres sympt40mes neuronaux rapportés pendant l'infection COVID-19.

Inhibiteurs de glissière de potassium en tant que demande de règlement potentielle de coronavirus

KCNA6 peut être un futur objectif thérapeutique intéressant explorer. L'examen à environ de 8 millions de dossiers patients dans des déclarations de sinistre a montré une association des diurétiques de boucle, des antidépresseurs d'ISRS, et des anticonvulsanux à large spectre qui visent des glissières de potassium et la maladie moins sévère COVID-19 n'exigeant pas l'hospitalisation.

Les résultats proposent que des médicaments délivrés sur ordonnance pourraient repurposed comme demandes de règlement pour COVID-19.

De plus, les résultats d'étude ont montré cela appliquant l'entrée virale réduite de l'inhibiteur 4-AP (dalfampridine) de glissière de KCNA d'une façon dépendante de la dose. Elle propose également que SARS-COV-2 puisse potentiellement affecter des glissières de potassium de KCNA plus généralement plutôt que seulement KCNA6.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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