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CRISPRa identifica i canali del potassio come fattori di un neurone dell'entrata e gli obiettivi druggable per SARS-CoV-2

Il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo causa i vari sintomi che vanno oltre i problemi respiratori. Emissioni neurologiche, cardiache ed altre possono emergere durante l'infezione e dopo il ripristino in COVID lungo, suggerire SARS-CoV-2 invade parecchi organi. Tuttavia, come SARS-CoV-2 invade il cervello - se direttamente o indirettamente - rimane in esame.

La nuova ricerca piombo da Le Cong della scuola di medicina di Stanford University nella California indica che il canale del potassio KCNA6 può aiutare con l'entrata virale e promuovere l'infezione. Inoltre, KCNA6 altamente è espresso in celle di un neurone di OLIG2+, che è stato indicato per essere suspectable a SARS-CoV-2 nel neuroepithelium olfattivo. Questa area sembra contribuire a perdita di odore osservata comunemente durante l'infezione.

Gli autori di studio scrivono:

“Abbiamo identificato così il canale KCNA6 del potassio come un fattore ospite SARS-CoV-2, ampliato la nostra comprensione del tropismo virale potenziale ed obiettivi di promessa identificati per repurposing e sviluppo della droga.„

Lo studio “selezione di CRISPRa con la prova nell'ambiente identifica i canali del potassio come fattori di un neurone dell'entrata e gli obiettivi druggable per SARS-CoV-2„ è disponibili come pubblicazione preliminare sul " server " del bioRxiv*, mentre attendono la revisione tra pari convenzionale.

Come lo hanno fatto

I ricercatori hanno usato la selezione di attivazione di CRISPR (CRISPRa) per esaminare l'entrata virale potenziale l'organismo. Poiché SARS-CoV-2 pregiudica gli organi oltre i polmoni, in primo luogo hanno cercato i fattori specifici ospite che avrebbero reso un tipo delle cellule suscettibile dell'infezione.

Esaminando la capacità di un virus di infettare i tipi differenti delle cellule può richiedere le analisi multiple delle linee cellulari multiple che rappresentano i vari tipi delle cellule, ma questo richiede un lasso di tempo arduo e una conoscenza priore di tropismo virale.

I ricercatori hanno usato CRISPRa per aggirare queste emissioni “selezionando le linee cellulari con limitato o nessuna predisposizione e tenendo conto la determinazione imparziale dei fattori che promuovono l'entrata virale.„

CRISPRa ha schermato e mirato a 6.213 proteine umane della membrana con circa 24,00 sgRNAs con i comandi d'ottimizzazione. Hanno incluso le proteine della membrana che possono a volte escludersi nelle librerie del genoma ma possono nascondere i fattori nascosti ospite.

Un lentivirus pseudo-digitato che esprime la proteina di G della busta della proteina della punta SARS-CoV-2 o del virus di stomatite vescicolare come controllo è stato usato per osservare l'infezione virale.

la selezione Membrana-messa a fuoco di CRISPRa identifica i fattori potenziali ospite in questione nell
la selezione Membrana-messa a fuoco di CRISPRa identifica i fattori potenziali ospite in questione nell'entrata Punta-dipendente del virus SARS-CoV-2. (A) Schermi la conduttura che mostra le circostanze differenti usate (ACE2-null, ACE2-positive, al MOI basso o alto, con i riferimenti di VSVG), le analisi ed il flusso di lavoro a valle di convalida. (SIA) i punteggi di arricchimento dello schermo di CRISPRa attraverso i termini differenti con i colpi superiori hanno evidenziato e colorato per le loro categorie funzionali. (F-G) L'analisi differenziale del principale 10% colpisce dagli schermi della punta SARS-CoV-2 e di riferimento VSVG. I colpi unici in schermi SARS-CoV-2 identificano i fattori virus-specifici presunti ospite.

Il canale del potassio KCNA6 è un obiettivo per l'infezione SARS-CoV-2

La selezione di CRISPRa ha mostrato i fattori ospite precedentemente sconosciuto in parecchie aree dell'organismo che può aumentare l'entrata virale. Ciò include di un neurone (KCNA6), immune (HLADPB1, CD7) e cardiaco (LGMN, EPHA4).

Specificamente, il gruppo ha trovato che il canale tensione-gated del potassio conosciuto come KCNA6 e trovato sulle celle di un neurone è suscettibile dell'entrata SARS-CoV-2 e dell'infezione. L'entrata virale è stata osservata anche quando i livelli di espressione ACE2 erano bassi o inosservabili. Ancora, overexpressing il canale KCNA6 ha aumentato la probabilità dell'infezione fra la proteina della punta di beta (B.1.351) variante SARS-CoV-2.

Avere espressione bassa ACE2 non sembra pregiudicare l'infezione SARS-CoV-2 come entrambi i B.1.351 e la variante di D614G era capace di infezione delle celle che overexpressing KCNA6.

“Questo potrebbe essere significativo alla luce dei rapporti che le varianti emergenti SARS-CoV-2 sono spesso meno dipendenti dall'associazione ACE2 e resistenti a terapeutica dell'anticorpo,„ ha concluso il gruppo.

L'alta espressione KCNA6 con ACE2 basso è stata identificata sulle celle di OLIG2+, che sono trovate nel neuroepithelium olfattivo umano. I risultati indicano che KCNA6 può giocare un ruolo nella perdita di odore ed altri sintomi di un neurone riferiti durante l'infezione COVID-19.

Stampi del canale del potassio come trattamento potenziale di coronavirus

KCNA6 può essere un obiettivo terapeutico futuro degno esplorare. Esaminando circa 8 milione registrazioni pazienti nei reclami di assicurazione ha mostrato un'associazione del diuretico di ciclo, degli antideprimente di SSRI e degli anticonvulsivi di vasto-spettro che mirano ai canali del potassio ed alla malattia meno severa COVID-19 che non richiedono l'ospedalizzazione.

I risultati indicano che i farmaci da vendere su ricetta medica potrebbero essere repurposed come trattamenti per COVID-19.

Inoltre, i risultati di studio hanno mostrato quello che applica l'entrata virale diminuita dello stampo 4-AP (dalfampridine) del canale di KCNA in un modo dipendente dalla dose. Egualmente suggerisce che SARS-COV-2 possa potenzialmente pregiudicare i canali del potassio di KCNA più generalmente piuttosto che soltanto KCNA6.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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