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CRISPRa determina los canales del potasio como factores neuronales del asiento y los objetivos druggable para SARS-CoV-2

El coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática causa los diversos síntomas que van más allá de problemas respiratorios. Las entregas neurológicas, cardiacas, y otras pueden emerger durante la infección y después de la recuperación en COVID largo, sugerir SARS-CoV-2 invade varios órganos. Sin embargo, cómo SARS-CoV-2 invade el cerebro - si directa o indirectamente - los restos bajo investigación.

La nueva investigación llevada por Le Cong de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en California indica que el canal del potasio KCNA6 puede ayudar con el asiento viral y ascender la infección. Además, KCNA6 se expresa altamente en células neuronales de OLIG2+, que se ha mostrado para ser suspectable a SARS-CoV-2 en el neuroepithelium olfativo. Esta área aparece contribuir a la baja del olor observada común durante la infección.

Los autores del estudio escriben:

“Hemos determinado así el canal KCNA6 del potasio como un factor del ordenador principal SARS-CoV-2, desplegado nuestra comprensión del tropismo viral potencial, y los objetivos prometedores determinados para repurposing y el revelado de la droga.”

El estudio “investigación de CRISPRa con pruebas del mundo real determina los canales del potasio como factores neuronales del asiento y los objetivos druggable para SARS-CoV-2” están disponibles como prueba preliminar en el servidor del bioRxiv*, mientras que aguardan la revisión paritaria formal.

Cómo lo hicieron

Los investigadores utilizaron la investigación de la activación de CRISPR (CRISPRa) para observar el asiento viral potencial en la carrocería. Porque SARS-CoV-2 afecta a órganos más allá de los pulmones, primero buscaron los factores específicos del ordenador principal que harían un tipo de la célula susceptible a la infección.

Observar la capacidad de un virus de infectar diversos tipos de la célula puede requerir análisis múltiples de las variedades de células múltiples que representan diversos tipos de la célula, pero éste requiere un periodo de tiempo arduo y conocimiento anterior del tropismo viral.

Los investigadores utilizaron CRISPRa para evitar estas entregas “seleccionando variedades de células con limitado o ninguna susceptibilidad y teniendo en cuenta la determinación imparcial de los factores que ascienden el asiento viral.”

CRISPRa revisó y apuntó 6.213 proteínas humanas de la membrana con aproximadamente 24,00 sgRNAs con mandos de no-alcance. Incluyeron las proteínas de la membrana que se pueden excluir a veces en bibliotecas del genoma pero pueden ocultar factores ocultados del ordenador principal.

Un lentivirus pseudo-pulsado que expresaba la proteína de G del envolvente de la proteína del pico SARS-CoV-2 o del virus de la estomatitis vesicular como mando fue utilizado para observar la infección viral.

la investigación Membrana-enfocada de CRISPRa determina los factores potenciales del ordenador principal implicados en asiento Pico-relacionado del virus SARS-CoV-2. (a) Revise la tubería que muestra diversas condiciones usadas (ACE2-null, ACE2-positive, en el MOI inferior o alto, con referencias de VSVG), análisis y flujo de trabajo rio abajo de la validación. (ESTÉ) el enriquecimiento decenas pantalla de CRISPRa a través de diversas condiciones con golpes superiores destacó y coloreó por sus categorías funcionales. (F-G) El análisis diferenciado de la capota el 10% pega de las pantallas del pico SARS-CoV-2 y de la referencia VSVG. Los golpes únicos en las pantallas SARS-CoV-2 determinan factores virus-específicos supuestos del ordenador principal.
la investigación Membrana-enfocada de CRISPRa determina los factores potenciales del ordenador principal implicados en asiento Pico-relacionado del virus SARS-CoV-2. (a) Revise la tubería que muestra diversas condiciones usadas (ACE2-null, ACE2-positive, en el MOI inferior o alto, con referencias de VSVG), análisis y flujo de trabajo rio abajo de la validación. (ESTÉ) el enriquecimiento decenas pantalla de CRISPRa a través de diversas condiciones con golpes superiores destacó y coloreó por sus categorías funcionales. (F-G) El análisis diferenciado de la capota el 10% pega de las pantallas del pico SARS-CoV-2 y de la referencia VSVG. Los golpes únicos en las pantallas SARS-CoV-2 determinan factores virus-específicos supuestos del ordenador principal.

El canal del potasio KCNA6 es un objetivo para la infección SARS-CoV-2

La investigación de CRISPRa mostró factores del ordenador principal previamente desconocido en varias áreas de la carrocería que puede aumentar el asiento viral. Esto incluye neuronal (KCNA6), inmune (HLADPB1, CD7), y cardiaco (LGMN, EPHA4).

Específicamente, las personas encontraron que el canal voltaje-bloqueado del potasio conocido como KCNA6 y encontrado en las células neuronales es susceptible al asiento SARS-CoV-2 y a la infección. El asiento viral fue observado incluso cuando los niveles de la expresión ACE2 eran inferiores o imperceptibles. Además, overexpressing el canal KCNA6 aumentó la probabilidad de la infección entre la proteína del pico (B.1.351) de la variante beta SARS-CoV-2.

Tener expresión inferior ACE2 no aparece afectar a la infección SARS-CoV-2 como ambos B.1.351, y la variante de D614G era capaz de infectar las células overexpressing KCNA6.

“Esto podría ser importante a la luz de partes que las variantes emergentes SARS-CoV-2 son a menudo menos relacionadas en el atascamiento ACE2 y resistentes a la terapéutica del anticuerpo,” concluyó a las personas.

La alta expresión KCNA6 con ACE2 inferior fue determinada en las células de OLIG2+, que se encuentran en el neuroepithelium olfativo humano. Los resultados sugieren que KCNA6 pueda jugar un papel en la baja del olor y otros síntomas neuronales denunciados durante la infección COVID-19.

Moldes del canal del potasio como tratamiento potencial del coronavirus

KCNA6 puede ser un objetivo terapéutico futuro digno de la exploración. Observar aproximadamente 8 millones de archivos pacientes en crédito de seguro mostró una asociación de la diurética de rizo, de los antidepresivos de SSRI, y de los anticonvulsivos del amplio-espectro que apuntan los canales del potasio y la enfermedad menos severa COVID-19 que no requieren la hospitalización.

Los resultados sugieren que los medicamentos de venta con receta se podrían repurposed como tratamientos para COVID-19.

Además, los resultados del estudio mostraron eso que aplicaba el asiento viral reducido del molde 4-AP (dalfampridine) del canal de KCNA en una manera dosis-relacionada. También sugiere que SARS-COV-2 pueda potencialmente afectar a los canales del potasio de KCNA más generalmente bastante que solamente KCNA6.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Jocelyn Solis-Moreira

Written by

Jocelyn Solis-Moreira

Jocelyn Solis-Moreira graduated with a Bachelor's in Integrative Neuroscience, where she then pursued graduate research looking at the long-term effects of adolescent binge drinking on the brain's neurochemistry in adulthood.

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