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Les scientifiques découvrent des candidats de médicament pour traiter la fibrose de foie parmi des pesticides

Les biologistes de Skoltech et leurs collègues d'institut de Koltzov de biologie du développement, de la Russie, et du service de chimie de l'université de Taras Shevchenko en Ukraine ont découvert les candidats assez peu probables de médicament pour traiter la fibrose de foie et d'autres pathologies -- parmi des produits chimiques de contrôle des parasites. De plus, l'équipe a regardé des modifications du hymecromone appelé de médicament, les considérant promettant pour les médicaments anti-fibrotiques, aussi. Publié dans le Glycobiology, l'étude jette également la lumière sur le mécanisme possible de l'action des composés vérifiés, qui empêchent la synthèse de l'acide hyaluronique.

L'acide hyaluronique est un composé biologique important qui est un élément clé du tissu conjonctif enveloppant les cellules de tout autre tissu saisit des animaux. Notamment, il est impliqué dans le réglage de blessure. Le corps humain est de 0,02% ha en poids.

L'ha est employé dans le médicament et la cosmétologie -- dans les produits de soin pour la peau, les remplissages, les gouttes ophtalmiques, et les injections de ride pour des problèmes communs. Dans le fuselage, l'ha est naturellement produit par une synthase appelée d'acide hyaluronique d'enzymes, ou A.

Rôle d'acide hyaluronique dans la fibrose de foie

En changeant la quantité d'ha, il est possible d'affecter de nombreux procédés, y compris la régénération. Consider a endommagé des cellules de foie. Ils meurent hors circuit promptement à cause de leur grand potentiel pour la régénération. Mais puisque cela prend du temps pour que les cellules neuves se développent, les endroits pour elles sont temporairement « patchés » par le « texte d'attente » cellules, dont la formation exige l'ha. »

Yuri Kotelevtse, professeur chez Skoltech et auteur supérieur de l'étude

Quand ceci qui corrige le procédé sort du contrôle et il y a lointain excessif ha, au lieu de faciliter le réglage, tissu conjonctif remplace de manière permanente le tissu endommagé. Ceci est connu comme marquant. Dans le cas du tissu de foie, il a comme conséquence la fibrose et éventuel la cirrhose, un état intraitable exigeant la greffe de foie et un grand fardeau à la société et à la santé.

Dans l'étude précédente par le groupe de Kotelevtsev, on lui a montré que la fibrose de foie peut être contrecarrée par hymecromone cholespasmodic de médicament -- aka. Odeston -- cela empêche la synthèse d'ha in vivo. Sa composition active est une petite molécule 4MU appelé.

Défis relevés par les médicaments existants

Elle reste inconnue quel mécanisme permet au hymecromone d'empêcher le dépôt d'ha, et les compagnies pharmacologiques sont peu disposées à investir dans la recherche 4MU, parce que cette molécule a été découverte il y a bien longtemps, pour la demande de règlement des cholespasms, et pour cette raison il sera difficile protéger repurposing simple du médicament par un brevet. Pour cette raison, des composés neufs plus avancés doivent s'avérer pour être devenus médicaments anti-fibrotiques.

Il signifie que davantage de recherche sur les mécanismes de A l'inhibition demande plus d'attention de la part de l'universitaire, par opposition à la recherche d'entreprise. Il signifie également que des composés avec une structure différente -- et idéalement, avec de meilleures propriétés inhibitrices -- soyez plus prometteur en termes de commercialisation.

Composés alternatifs

Dans leur étude, les chercheurs de Skoltech et leurs collègues rendent compte des propriétés Avoir-inhibitrices de 13 composés, parmi eux 4MU lui-même, neuf structurellement molécules assimilées synthétisée par les pharmaciens ukrainiens Igor Krasylov et Viktoria Moskvina de laboratoire de Vladimir Khilya, et trois davantage qui appartiennent à un type entièrement différent, ont couramment pensé à comme des pesticides.

L'équipe a vérifié chacun des 13 agents pour la toxicité et a puis mesuré leur rendement dans des montants non-toxiques. Dans une analyse de culture cellulaire, 4MU a été surpassé par un de ses dérivés, et les trois inhibiteurs commerciaux de synthèse de chitine ont exécuté à l'égal de 4MU. L'un d'entre eux, etoxazole, a été également montré pour alléger la fibrose de foie chez les souris jusqu'au même degré que 4MU.

« L'approche classique est de prendre une molécule qui fonctionne et tord sa structure afin d'essayer de s'améliorer là-dessus. Cependant, 4MU est une molécule minuscule, ainsi tandis que nous essayions neuf de ses dérivés, une doit admettre qu'il n'y a pas tellement liberté de man?uvre pour des modifications. Ceci nous a aboutis à explorer des composés d'un genre différent, » Kotelevtsev a dit.

Le chercheur Alexandra Tsitrina de l'institut de Koltzov a identifié que l'enzyme qui assemble l'ha, fabrique d'abord un certain synthon qui est courant à l'ha et la chitine, la substance composant les exosquelettes des insectes, des araignées, etc.

« C'est dans où les pesticides viennent : Pourquoi pas vérifiez les composés qui empêchent la synthèse de chitine pour voir s'ils fonctionnent A en circuit, aussi ? S'avère certains d'entre eux pour faire. Peut-être il y a d'autres, il y a tellement maintenant une classe neuve entière des inhibiteurs potentiels de synthèse d'ha à vérifier, » le chercheur ajouté.

Mécanisme d'action

Elle est peu claire quel mécanisme active A l'inhibition dans le cas de 4MU et de ses dérivés, ou pour des inhibiteurs de synthèse de chitine. Mais maintenant qu'il y a ces deux genres distincts de composés faisant la même chose, les chercheurs de Skoltech pensent qu'ils ont une sensation.

Précédemment, les généticiens travaillant avec des insecticides ont trouvé une mutation ponctuelle dans la synthase de chitine qui le rend résistant aux trois inhibiteurs considérés par l'équipe de Skoltech : etoxazole, buprofezine, et triflumurone.

« Utilisant des outils de bio-informatique, nous avons recensé la séquence des acides aminés conservatrice relativement courte, une signature, A dedans assimilé à une séquence des acides aminés dans la synthase de chitine contenant la mutation ponctuelle responsable de la sensibilité d'etoxazole. Ce peptide est une partie du pore qui dépasse les hydrates de carbone assemblés -- Ha ou chitine -- par la membrane de plasma. Il est possible que 4MU agisse l'un sur l'autre avec ce site, aussi. Mais davantage de recherche est nécessaire pour évaluer cette hypothèse, » Kotelevtsev a dit.

Selon le biologiste, cette autre recherche concernerait introduire une mutation ponctuelle dans A qui le rend résistant à l'inhibition par des pesticides, ainsi que l'emploi d'un photoaffinity appelé de technique marquant pour recenser les sites d'objectif de 4MU sur A la protéine.

Une hypothèse de concurrence recherche à expliquer l'inhibition de synthèse d'ha en termes d'épuisement de substrat. « Mais cela ne représente pas pourquoi nous pourrions observer l'inhibition aux concentrations inférieures et micromolar. L'épuisement de substrat devrait donner un coup de pied dedans à environ 1.000 concentrations plus élevées, où il est susceptible en effet d'être la force d'entraînement principale derrière A l'inhibition. Pas aussi aux concentrations nous avons employé, » le chercheur conclu.

Pour l'instant, les chercheurs ont prouvé que des composés empêchant la synthèse de chitine -- normalement utilisé pour combattre des parasites -- promettent des candidats de médicament pour que la production de vers le bas-réglementation d'acide hyaluronique active la régénération de cellule saine dans la fibrose de foie. Les médicaments empêchant la synthèse d'ha pourraient également être appropriés pour traiter le syndrome métabolique et le cancer.

Source:
Journal reference:

Tsitrina, A.A., et al. (2021) Inhibition of hyaluronan secretion by novel coumarin compounds and chitin synthesis inhibitors. Glycobiology. doi.org/10.1093/glycob/cwab038.