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Gli scienziati scoprono i candidati della droga per il trattamento della fibrosi del fegato fra gli antiparassitari

I biologi di Skoltech ed i loro colleghi dall'istituto di Koltzov di biologia dello sviluppo, della Russia e dell'instituto di chimica dell'università di Taras Shevchenko in Ucraina hanno scoperto i candidati equo improbabili della droga per il trattamento la fibrosi del fegato e delle altre patologie -- fra i prodotti chimici di controllo dei parassiti. Inoltre, il gruppo ha esaminato le modifiche del farmaco chiamato hymecromone, reputante li che promettono per le droghe anti-fibrotiche, anche. Pubblicato nel Glycobiology, lo studio egualmente fa luce sul meccanismo possibile di atto dei composti esaminatori, che inibiscono la sintesi di acido ialuronico.

L'acido ialuronico è un composto biologico importante che è una componente chiave del tessuto connettivo che avvolge le celle di tutto il altro tessuto digita dentro gli animali. Tra l'altro, è compreso nella riparazione della ferita. Il corpo umano è di 0,02% ha a peso.

L'ha è utilizzato nella medicina e nella cosmetologia -- nei prodotti di cura di interfaccia, nei riporti, nel collirio e nelle iniezioni della grinza per i problemi uniti. Nell'organismo, l'ha è prodotto naturalmente da un enzima chiamato sintasi dell'acido ialuronico, o HA.

Ruolo di acido ialuronico nella fibrosi del fegato

Cambiando la quantità di ha, è possibile pregiudicare i numerosi trattamenti, compreso rigenerazione. Consider ha danneggiato le celle di fegato. Muoiono prontamente fuori a causa del loro grande potenziale per rigenerazione. Ma poiché richiede tempo affinchè le nuove celle si sviluppi, i punti per loro temporaneamente “sono rattoppati„ “dal segnaposto„ celle, di cui la formazione richiede l'ha.„

Yuri Kotelevtse, il professor a Skoltech e l'autore senior dello studio

Quando questo trattamento rattoppante esce di controllo e c'è lontano troppo ha, invece di facilitazione della riparazione, tessuto connettivo permanentemente sostituirà il tessuto nocivo. Ciò è conosciuta come sfregiando. Nel caso del tessuto del fegato, provoca la fibrosi ed infine la cirrosi, uno stato intrattabile che richiede il trapianto del fegato e un grande carico alla società ed alla sanità.

Nello studio precedente dal gruppo di Kotelevtsev, è stato indicato che la fibrosi del fegato può essere neutralizzata dal hymecromone cholespasmodic della droga -- aka. Odeston -- quello inibisce la sintesi dell'ha in vivo. Il suo composto attivo è una piccola molecola chiamata 4MU.

Sfide affrontate dalle droghe attuali

Rimane sconosciuto che meccanismo permette al hymecromone di inibire il deposito dell'ha e le società farmacologiche sono riluttanti ad investire nella ricerca 4MU, perché quella molecola è stata scoperta tempo fa, per il trattamento dei cholespasms e quindi repurposing semplice della droga sarà difficile da proteggere da un brevetto. Per questo motivo, i nuovi composti più avanzati devono essere trovati per essere diventato le droghe anti-fibrotiche.

Significa che ulteriore ricerca sui meccanismi di HA inibizione richiede la più attenzione da parte di accademico, rispetto alla ricerca corporativa. Egualmente significa che composti con una struttura differente -- ed idealmente, con i migliori beni inibitori -- sia promettente in termini di commercializzazione.

Composti alternativi

Nel loro studio, i ricercatori di Skoltech ed i loro colleghi riferiscono sui beni Avere-inibitori di 13 composti, fra loro 4MU stesso, nove strutturalmente simili molecole sintetizzato dai chimici ucraini Igor Krasylov e Viktoria Moskvina dal laboratorio di Vladimir Khilya e tre di più che appartengono ad una classe interamente differente, hanno pensato comunemente come ad antiparassitari.

Il gruppo ha provato ciascuno dei 13 agenti a tossicità e poi ha misurato il loro risparmio di temi negli importi non tossici. In un'analisi della coltura cellulare, 4MU è stato superato da uno dei sui derivati ed i tre inibitori commerciali della sintesi della chitina hanno eseguito alla pari di 4MU. Uno di loro, etoxazole, egualmente è stato indicato per alleviare la fibrosi del fegato in mouse nella stessa misura di 4MU.

“L'approccio classico è di catturare una molecola che funziona ed il ritocco la sua struttura nel tentativo di migliorare su. Tuttavia, 4MU è una molecola minuscola, in modo da mentre abbiamo provato nove dei sui derivati, una deve ammettere che non c' è così tanto stanza di oscillazione per le modifiche. Ciò piombo noi esplorare i composti di un genere differente,„ Kotelevtsev ha detto.

Il ricercatore Alexandra Tsitrina dell'istituto di Koltzov ha riconosciuto che l'enzima che monta l'ha, in primo luogo fabbrica una determinata particella elementare che è comune all'ha e chitina, la sostanza che compongono gli esoscheletri degli insetti, ragni, ecc.

“Questo è dove gli antiparassitari vengono in: Perché non provi i composti che inibiscono la sintesi della chitina per vedere se funzionano sopra HANNO, anche? Risulta alcune loro per fare. Forse ci sono altri, così ora là sono un'intera nuova classe di inibitori potenziali della sintesi dell'ha da studiare,„ il ricercatore aggiunto.

Meccanismo di atto

È poco chiaro che meccanismo permette a HA inibizione nel caso di 4MU e dei sui derivati, o per gli inibitori della sintesi della chitina. Ma ora che ci sono questi due generi distinti di composti che fanno la stessa cosa, i ricercatori di Skoltech ritengono che abbiano un'impressione.

Precedentemente, i genetisti che lavorano con gli insetticidi hanno trovato una mutazione puntiforme nella sintasi della chitina che lo rende resistente ai tre inibitori considerati dal gruppo di Skoltech: etoxazole, buprofezine e triflumurone.

“Facendo uso degli strumenti di bioinformatica, abbiamo identificato la sequenza aminoacidica conservatrice relativamente breve, un'impronta, dentro ABBIAMO simile ad una sequenza aminoacidica nella sintasi della chitina che contiene la mutazione puntiforme responsabile della sensibilità del etoxazole. Questo peptide è una parte del poro che sporge carboidrati montati -- Ha o chitina -- tramite la membrana di plasma. È possibile che 4MU interagisca con quel sito, anche. Ma ulteriore ricerca è necessaria verificare questa ipotesi,„ Kotelevtsev ha detto.

Secondo il biologo, quella ulteriore ricerca comprenderebbe introdurre una mutazione puntiforme in HA che lo rende resistente ad inibizione dagli antiparassitari come pure usando una tecnica ha chiamato il photoaffinity che contrassegna per identificare i siti dell'obiettivo di 4MU sul HA proteina.

Un'ipotesi in competizione cerca di spiegare l'inibizione della sintesi dell'ha in termini di esaurimento del substrato. “Ma quello non riesce a rappresentare perché potremmo osservare l'inibizione alle concentrazioni basse e micromolar. L'esaurimento del substrato dovrebbe dare dei calci a dentro circa 1.000 più alte concentrazioni, dove è effettivamente probabile essere la forza motrice principale dietro HA inibizione. Non così alle concentrazioni abbiamo usato,„ il ricercatore conclusivo.

Per ora, i ricercatori hanno indicato che composti che inibiscono la sintesi della chitina -- ordinariamente usato per combattere i parassiti -- stanno promettendo ai candidati della droga per la giù-regolamentazione della produzione acida ialuronica per permettere alla rigenerazione sana delle cellule nella fibrosi del fegato. Le droghe che inibiscono la sintesi dell'ha hanno potuto anche essere pertinenti per il trattamento la sindrome e del cancro metabolici.

Source:
Journal reference:

Tsitrina, A.A., et al. (2021) Inhibition of hyaluronan secretion by novel coumarin compounds and chitin synthesis inhibitors. Glycobiology. doi.org/10.1093/glycob/cwab038.