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Os cientistas descobrem candidatos da droga para tratar a fibrose do fígado entre insecticidas

Os biólogos de Skoltech e seus colegas do instituto de Koltzov da biologia desenvolvente, da Rússia, e do departamento de química da universidade de Taras Shevchenko em Ucrânia descobriram candidatos razoavelmente improváveis da droga para tratar a fibrose do fígado e as outras patologias -- entre produtos químicos do controlo de pragas. Além, a equipe olhou as alterações da medicamentação chamada hymecromone, julgando as que prometem para drogas anti-fibrotic, demasiado. Publicado no Glycobiology, o estudo igualmente derrama a luz no mecanismo possível da acção dos compostos investigados, que inibem a síntese do ácido hialurónico.

O ácido hialurónico é um composto biológico importante que seja um componente-chave do tecido conjuntivo que envolve as pilhas de todo tecido restante dactilografe dentro animais. Entre outras coisas, é envolvido no reparo esbaforido. O corpo humano é 0,02% HA por peso.

O HA é usado na medicina e na cosmetologia -- em produtos dos cuidados com a pele, em enchimentos do enrugamento, em gotas de olho, e em injecções para problemas comum. No corpo, o HA é produzido naturalmente por uma enzima chamada sintase do ácido hialurónico, ou TEM.

Papel do ácido hialurónico na fibrose do fígado

Mudando a quantidade de HA, é possível afectar os processos numerosos, incluindo a regeneração. Consider danificou pilhas de fígado. Morrem fora prontamente devido a seu grande potencial para a regeneração. Mas desde que toma o tempo para que as pilhas novas cresçam, os pontos para elas “são remendados temporariamente acima” pelo “placeholder” pilhas, cuja a formação exige o HA.”

Yuri Kotelevtse, professor em Skoltech e o autor superior do estudo

Quando isto que remenda acima o processo sai do controle e há distante demasiado HA, em vez de facilitar o reparo, tecido conjuntivo toma permanentemente o lugar do tecido danificado. Isto é sabido como scarring. No caso do tecido do fígado, conduz à fibrose e finalmente à cirrose, uma condição untreatable que exige a transplantação do fígado e uma carga grande à sociedade e aos cuidados médicos.

No estudo precedente pelo grupo de Kotelevtsev, mostrou-se que a fibrose do fígado pode ser neutralizada pelo hymecromone cholespasmodic da droga -- aka. Odeston -- isso inibe a síntese do HA in vivo. Seu composto activo é uma molécula pequena chamada 4MU.

Desafios enfrentados por drogas existentes

Permanece desconhecido que mecanismo permite o hymecromone de inibir o depósito do HA, e as empresas farmacológicas são relutantes investir na pesquisa 4MU, porque essa molécula foi descoberta há muito tempo, para o tratamento dos cholespasms, e conseqüentemente repurposing simples da droga será difícil de proteger por uma patente. Por este motivo, uns compostos novos mais avançados têm que ser encontrados para ser tornado drogas anti-fibrotic.

Significa que uma pesquisa mais adicional nos mecanismos de TEM a inibição chama para mais atenção da parte de académico, ao contrário da pesquisa corporativa. Igualmente significa que compostos com uma estrutura diferente -- e idealmente, com melhores propriedades inibitórios -- seja mais prometedor em termos da comercialização.

Compostos alternativos

Em seu estudo, os pesquisadores de Skoltech e seus colegas relatam nas propriedades Ter-inibitórios de 13 compostos, entre eles 4MU próprio, nove estrutural moléculas similares synthetized pelos químicos ucranianos Igor Krasylov e Viktoria Moskvina do laboratório de Vladimir Khilya, e três mais que pertencem a uma classe totalmente diferente, pensaram geralmente como de insecticidas.

A equipe testou cada um dos 13 agentes para a toxicidade e mediu então sua eficiência em quantidades nontoxic. Em um ensaio da cultura celular, 4MU outperformed por um de seus derivados, e os três inibidores comerciais da síntese da chitina executaram em pé de igualdade com 4MU. Um deles, etoxazole, foi mostrado igualmente para aliviar a fibrose do fígado nos ratos à mesma extensão que 4MU.

“A aproximação clássica é tomar uma molécula que trabalhe e a emenda sua estrutura na tentativa de melhorar nela. Contudo, 4MU é uma molécula minúscula, assim que quando nós tentamos nove de seus derivados, uma tem que admitir que não há tanto se contorcer a sala para alterações. Isto conduziu-nos explorar compostos de um tipo diferente,” Kotelevtsev disse.

O pesquisador Alexandra Tsitrina do instituto de Koltzov reconheceu que a enzima que monta o HA, fabrica primeiramente um determinado bloco de apartamentos que fosse comum ao HA e a chitina, a substância que compo os exoskeletons dos insectos, aranhas, etc.

“Isto é no lugar aonde os insecticidas vêm: Por que não teste os compostos que inibem a síntese da chitina para ver se trabalham TÊM sobre, demasiado? Despeja alguma deles fazer. Talvez há outro, tão agora lá está uma classe nova inteira de inibidores potenciais da síntese do HA a investigar,” o pesquisador adicionado.

Mecanismo da acção

É obscura que mecanismo permite TEM a inibição no caso de 4MU e de seus derivados, ou para inibidores da síntese da chitina. Mas agora que há estes dois tipos distintos dos compostos que fazem a mesma coisa, os pesquisadores de Skoltech pensam que têm uma palpite.

Previamente, os geneticista que trabalham com insecticidas encontraram uma mutação de ponto na sintase da chitina que faz resistente aos três inibidores considerados pela equipe de Skoltech: etoxazole, buprofezine, e triflumurone.

“Usando ferramentas da bioinformática, nós identificamos a seqüência de ácido aminado conservadora relativamente curto, uma assinatura, TEMOS dentro similar a uma seqüência de ácido aminado na sintase da chitina que contem a mutação de ponto responsável para a sensibilidade do etoxazole. Este peptide é uma parte do poro que se projecta hidratos de carbono montados -- HA ou chitina -- através da membrana de plasma. É possível que 4MU interage com esse local, demasiado. Mas uma pesquisa mais adicional é necessário testar esta hipótese,” Kotelevtsev disse.

De acordo com o biólogo, essa pesquisa mais adicional envolveria introduzir uma mutação de ponto em TEM que fizesse resistente à inibição por insecticidas, assim como usando uma técnica chamou o photoaffinity que etiqueta para identificar os locais do alvo de 4MU no TEM a proteína.

Uma hipótese de competência procura explicar a inibição da síntese do HA em termos da exaustão da carcaça. “Mas isso não esclarece porque nós poderíamos observar a inibição em baixas, concentrações micromolar. A exaustão da carcaça deve retroceder dentro aproximadamente 1.000 concentrações mais altas, onde é certamente provável ser a força motriz principal atrás TEM a inibição. Não assim nas concentrações nós usamo-nos,” o pesquisador concluído.

Por agora, os pesquisadores mostraram que os compostos que inibem a síntese da chitina -- usado ordinariamente para combater pragas -- estão prometendo candidatos da droga para para baixo-regular a produção de ácido hialurónico para permitir a regeneração saudável da pilha na fibrose do fígado. As drogas que inibem a síntese do HA puderam igualmente ser relevantes para tratar a síndrome e o cancro metabólicos.

Source:
Journal reference:

Tsitrina, A.A., et al. (2021) Inhibition of hyaluronan secretion by novel coumarin compounds and chitin synthesis inhibitors. Glycobiology. doi.org/10.1093/glycob/cwab038.