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Los científicos descubren a los candidatos de la droga a tratar fibrosis del hígado entre los pesticidas

Los biólogos de Skoltech y sus colegas del instituto de Koltzov de la biología de desarrollo, de Rusia, y del departamento de química de la universidad de Taras Shevchenko en Ucrania han descubierto a los candidatos bastante inverosímiles de la droga a tratar fibrosis del hígado y otras patologías -- entre las substancias químicas del mando de parásito. Además, las personas observaban las modificaciones de la medicación llamada hymecromone, juzgándolas que prometían para las drogas anti-fibróticas, también. Publicado en Glycobiology, el estudio también vierte la luz en el mecanismo posible de la acción de las composiciones investigadas, que inhiben la síntesis del ácido hialurónico.

El ácido hialurónico es una composición biológica importante que es un componente clave del tejido conectivo que envuelve las células del resto del tejido pulsa hacia adentro animales. Entre otras cosas, está implicado en la reparación de la herida. El cuerpo humano es 0,02% has por peso.

La ha se utiliza en remedio y cosmetología -- en productos para el cuidado de la piel, rellenadores de la arruga, caídas de aro, e inyecciones para los problemas comunes. En la carrocería, la ha es producida naturalmente por una enzima llamada synthase del ácido hialurónico, o TIENE.

Papel del ácido hialurónico en fibrosis del hígado

Cambiando la cantidad de ha, es posible afectar a procesos numerosos, incluyendo la regeneración. Consider dañó las células de hígado. Mueren lejos fácilmente debido a su potencial grande para la regeneración. Pero puesto que toma tiempo para que las nuevas células crezcan, los sitios para ellas “son remendados temporalmente” por el “placeholder” células, cuya formación requiere la ha.”

Yuri Kotelevtse, profesor en Skoltech y el autor mayor del estudio

Cuando esto que remienda proceso sale de mando y hay lejano demasiada ha, en vez de facilitar la reparación, tejido conectivo toma permanente el lugar del tejido dañado. Esto se conoce como marcando con una cicatriz. En el caso de tejido del hígado, da lugar a la fibrosis y final a la cirrosis, una condición intratable que requiere el trasplante del hígado y una carga grande a la sociedad y a la atención sanitaria.

En el estudio anterior por el grupo de Kotelevtsev, fue mostrado que la fibrosis del hígado se puede contrarrestar por hymecromone cholespasmodic de la droga -- aka. Odeston -- eso inhibe síntesis de la ha in vivo. Su composición activa es una pequeña molécula llamada 4MU.

Retos hechos frente por las drogas existentes

Sigue siendo desconocida qué mecanismo permite a hymecromone inhibir la deposición de la ha, y las compañías farmacológicas son reacias invertir en la investigación 4MU, porque esa molécula fue descubierta hace tiempo, para el tratamiento de los cholespasms, y por lo tanto el repurposing simple de la droga será difícil de proteger por una patente. Por este motivo, nuevas composiciones más avanzadas tienen que ser encontradas para ser convertido en las drogas anti-fibróticas.

Significa que la investigación adicional en los mecanismos de TIENE inhibición pide más atención de parte de academic, en comparación con la investigación de la corporación. También significa que las composiciones con una diversa estructura -- e idealmente, con mejores propiedades inhibitorias -- sea más prometedor en términos de comercialización.

Composiciones alternativas

En su estudio, los investigadores de Skoltech y sus colegas denuncian sobre las propiedades Tener-inhibitorias de 13 composiciones, entre ellas 4MU sí mismo, nueve estructural moléculas similares sintetizado por los químicos ucranianos Igor Krasylov y Victoria Moskvina del laboratorio de Vladimir Khilya, y tres más que pertenecen a una clase totalmente diversa, pensaron común en como pesticidas.

Las personas probaron cada uno de los 13 agentes para la toxicidad y después midieron su eficiencia en cantidades no tóxicas. En un análisis del cultivo celular, 4MU fue superado por uno de sus derivados, y los tres inhibidores comerciales de la síntesis de la quitina se realizaron junto con 4MU. Uno de ellos, etoxazole, también fue mostrado para aliviar fibrosis del hígado en ratones al mismo fragmento que 4MU.

“La aproximación clásica es tomar una molécula que trabaje y pellizca su estructura en un intento por perfeccionar en ella. Sin embargo, 4MU es una molécula minúscula, así que mientras que probamos nueve de sus derivados, una tiene que admitir que no hay tanto sitio de meneo para las modificaciones. Esto nos llevó a explorar composiciones de una diversa clase,” Kotelevtsev dijo.

El investigador Alexandra Tsitrina del instituto de Koltzov reconoció que la enzima que monta la ha, primero fabrica cierto bloque hueco que sea común a la ha y quitina, la substancia que compone los exoesqueletos de insectos, las arañas, etc.

“Aquí es en adonde los pesticidas vienen: ¿Por qué no pruebe las composiciones que inhiben síntesis de la quitina para ver si trabajan conectado TIENEN, también? Resulta algunos de ellos para hacer. Hay quizá otros, tan ahora allí es una nueva clase entera de los inhibidores potenciales de la síntesis de la ha a investigar,” el investigador adicional.

Mecanismo de la acción

Es no entendible qué mecanismo habilita TIENE inhibición en el caso de 4MU y de sus derivados, o para los inhibidores de la síntesis de la quitina. Pero ahora que hay estas dos clases distintas de composiciones que hacen la misma cosa, los investigadores de Skoltech piensan que tienen una corazonada.

Previamente, los genetistas que trabajaban con los insecticidas encontraron una mutación de punto en el synthase de la quitina que hace resistente a los tres inhibidores considerados por las personas de Skoltech: etoxazole, buprofezine, y triflumurone.

“Usando las herramientas de la bioinformática, hemos determinado la serie de aminoácido conservadora relativamente corta, una firma, hacia adentro TENEMOS similar a una serie de aminoácido en el synthase de la quitina que contenía la mutación de punto responsable de sensibilidad del etoxazole. Este péptido es una parte del poro que resalta los hidratos de carbono montados -- Ha o quitina -- a través de la membrana de plasma. Es posible que 4MU obra recíprocamente con ese sitio, también. Pero la investigación adicional es necesaria probar esta hipótesis,” Kotelevtsev dijo.

Según el biólogo, esa investigación posterior implicaría el introducir de una mutación de punto en TIENE que hace resistente a la inhibición por los pesticidas, así como con una técnica llamó el photoaffinity etiqueta para determinar los sitios del objetivo de 4MU en TIENE proteína.

Una hipótesis competente intenta explicar la inhibición de la síntesis de la ha en términos de agotamiento del substrato. “Solamente eso no puede explicar porqué podríamos observar la inhibición en las concentraciones inferiores, micromolar. El agotamiento del substrato debe golpear hacia adentro aproximadamente 1.000 concentraciones con el pie más altas, donde está de hecho probable ser la fuerza impulsora principal detrás TIENE inhibición. En las concentraciones utilizamos no tan,” el investigador concluido.

Por ahora, los investigadores han mostrado que las composiciones que inhibían síntesis de la quitina -- utilizado ordinariamente para combate a parásitos -- están prometiendo a los candidatos de la droga a hacia abajo-regular la producción de ácido hialurónico para habilitar la regeneración sana de la célula en fibrosis del hígado. Las drogas que inhibían síntesis de la ha pudieron también ser relevantes para tratar síndrome y el cáncer metabólicos.

Source:
Journal reference:

Tsitrina, A.A., et al. (2021) Inhibition of hyaluronan secretion by novel coumarin compounds and chitin synthesis inhibitors. Glycobiology. doi.org/10.1093/glycob/cwab038.