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Les chercheurs découvrent le gestionnaire génétique neuf de l'autisme et d'autres troubles du développement

Un organisme de recherche comprenant le professeur d'université de Kobe TAKUMI Toru (aussi un scientifique de visite supérieur au centre de RIKEN pour la recherche en matière de dynamique de biosystèmes) et professeur adjoint TAMADA Kota, les deux Division de physiologie au troisième cycle d'université du médicament, a indiqué un gène causal (Necdin, NDN) chez les souris de modèle d'autisme qui ont la variation appelée de numéro de copie d'anomalie chromosomique.

Les chercheurs espèrent illuminer le mécanisme moléculaire du gène de NDN afin de contribuer vers la création des stratégies neuves de demande de règlement pour des troubles du développement comprenant l'autisme.

Ces résultats de la recherche étaient publiés dans des transmissions de nature le 1er juillet 2021.

Questions principales

  • L'organisme de recherche a recensé Ndn comme gène causal d'autisme en conduisant un examen critique basé sur l'expression synaptique dans un modèle animal du trouble (souris de duplication 15q).
  • Le gène de Ndn règle le développement de synapse pendant le stade de développement.

Mouvement propre de recherches

Quoique le nombre de patients diagnostiqués avec l'autisme (trouble de spectre d'autisme) ait grand augmenté, beaucoup d'aspects de ce trouble du développement ne sont toujours pas bons compris. Ses causes sont divisées en facteurs génétiques et facteurs environnementaux. Dans ces facteurs génétiques, des variations particulières de numéro de copie ont été trouvées dans les patients autistiques ; par exemple, duplication du chromosome 15q11-q13. Ces anomalies dans la région 15q11-q13 sont divisées en cas chromosomiques maternellement dérivés et paternellement dérivés de duplication. On le comprend que le gène d'Ube3a pilote la duplication chromosomique maternellement dérivée. Cependant, on ne le connaît pas quel gène est indispensable pour la duplication paternellement dérivée.

Cet organisme de recherche a précédemment réussi à développer un modèle de souris de la duplication 15q11-q13 (souris de duplication 15q). Utilisant ce modèle de souris, ils ont recensé de nombreuses anomalies dans des cas chromosomiques paternellement dérivés de duplication, y compris des comportements comme un autisme, et anomalies dans la formation dendritique de colonne vertébrale. Cependant, les chercheurs ne pouvaient pas recenser quel gène est responsable du comportement comme un autisme parce que cette région contient beaucoup de molécules d'ARN et de gènes de non-codage qui codent des protéines.

Méthodologie de recherches

Chez des souris de la duplication 15q, il y a un grand nombre de gènes car la duplication s'étend à la région 6Mb. La recherche précédente a prouvé que les anomalies comportementales n'étaient pas induites par la duplication chromosomique maternellement dérivée, pour cette raison autour de 2Mb a été exclue. Quant au 4Mb restant, les chercheurs ont produit un modèle neuf de souris de la duplication 1.5Mb et ont vérifié la première fois des anomalies de comportement. Des résultats, ils ne pouvaient pas recenser toutes les anomalies comportementales comme un autisme chez des souris de la duplication 1.5Mb. En conséquence, les chercheurs ont exclu ce 1.5Mb, les laissant avec trois gènes de protéine-codage en tant que candidats possibles.

Ensuite, ces trois gènes ont été individuellement introduits dans le cortex cérébral des souris par l'intermédiaire in utero de l'électroperméabilisation. Les chercheurs ont mesuré le taux de rotation de colonne vertébrale (formation et élimination des colonnes vertébrales dendritiques sur une période de 2 jours) in vivo utilisant un microscope de deux-photon et ont découvert que le nombre de colonnes vertébrales a rigoureusement augmenté quand le gène de Ndn a été introduit. En outre, la catégorie de morphologie de ces colonnes vertébrales a indiqué que la majorité étaient immature. Ceci indique que le gène de Ndn règle la formation et la maturation des colonnes vertébrales dendritiques pendant le stade de développement.

Utilisant CRISPR-Cas9, les chercheurs ont par la suite retiré l'une copie du gène de Ndn du modèle de souris de la duplication 15q pour produire des souris avec un numéro de copie génomique normal pour ce gène (souris de dupΔNdn 15q). Utilisant ce modèle, ils ont expliqué que les anomalies observées chez des souris de la duplication 15q (taux de rotation anormal de colonne vertébrale et entrée synaptique inhibitrice diminuée) pourraient être améliorées.

Pour finir, les chercheurs vérifiés si les comportements comme un autisme précédemment observés chez des souris de la duplication 15q (inquiétude accrue y compris dans un environnement neuf, une sociabilité réduite et un perseveration accru) étaient évidents chez des souris du dupΔNdn 15q. Elles ont prouvé que dans la majorité de résultats de test comportementaux pour des souris du dupΔNdn 15q, des comportements anormaux liés à la sociabilité et le perseveration ont été améliorés.

Davantage de recherche

Cette étude de recherches a indiqué que chez des souris de modèle d'autisme de la duplication 15q, le gène de NDN joue non seulement un rôle majeur dans des comportements comme un autisme, mais affecte également des aspects tels que le déséquilibre d'excitation/inhibition dans la dynamique synaptique et le cortex cérébral. Ensuite, l'équipe de recherche espère expliquer les fonctionnements du gène de NDN. En réglant artificiellement ces fonctionnements ou en recensant et en réglant leurs facteurs en aval, les chercheurs espèrent comprendre le mécanisme de début des troubles du développement comme autisme, et développent des stratégies neuves de demande de règlement.

Source:
Journal reference:

Tamada, K., et al. (2021) Genetic dissection identifies Necdin as a driver gene in a mouse model of paternal 15q duplications. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-24359-3.