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I ricercatori scoprono il nuovo driver genetico di autismo e di altri disordini inerenti allo sviluppo

Un gruppo di ricerca compreso il professor dell'università di Kobe TAKUMI Toru (anche i ricercatori ospiti senior al centro di RIKEN per ricerca di dinamica di biosistemi) e l'assistente universitario TAMADA Kota, entrambi la divisione della fisiologia nella scuola post-laurea di medicina, ha rivelato un gene causale (Necdin, NDN) in mouse del modello di autismo che hanno l'anomalia cromosomica chiamata la variazione di numero di copia.

I ricercatori sperano di illuminare il meccanismo molecolare del gene di NDN per contribuire verso la creazione di nuove strategie del trattamento per i disordini inerenti allo sviluppo compreso autismo.

Questi risultati della ricerca sono stati pubblicati nelle comunicazioni della natura il 1° luglio 2021.

Questioni principali

  • Il gruppo di ricerca ha identificato Ndn come gene causale di autismo per la conduzione della selezione basata sull'espressione sinaptica in un modello animale del disordine (mouse della duplicazione 15q).
  • Il gene di Ndn regolamenta lo sviluppo della sinapsi durante la fase inerente allo sviluppo.

Sfondo di ricerca

Anche se il numero dei pazienti diagnosticati con autismo (disordine di spettro di autismo) notevolmente sta aumentando, molti aspetti di questo disordine inerente allo sviluppo non sono ancora buono capiti. Le sue cause sono divise nei fattori genetici e nei fattori ambientali. All'interno di questi fattori genetici, le variazioni particolari di numero di copia sono state trovate in pazienti autistici; per esempio, duplicazione del cromosoma 15q11-q13. Queste anomalie nella regione 15q11-q13 sono divise nei casi cromosomici maternamente derivati e paterno derivati della duplicazione. È capito che il gene di Ube3a determini la duplicazione cromosomica maternamente derivata. Tuttavia, non è conosciuto quale gene è vitale per duplicazione paterno derivata.

Questo gruppo di ricerca precedentemente è riuscito a sviluppare un modello del mouse 15q11-q13 di duplicazione (mouse della duplicazione 15q). Facendo uso di questo modello del mouse, hanno identificato le numerose anomalie nei casi cromosomici paterno derivati della duplicazione, compreso i comportamenti del tipo di autismo e le anomalie nella formazione dentritica della spina dorsale. Tuttavia, i ricercatori non potevano identificare quale gene è responsabile di comportamento del tipo di autismo perché questa regione contiene molti molecole e geni del RNA di non codifica che codificano le proteine.

Metodologia di ricerca

In mouse della duplicazione 15q, ci sono tantissimi geni poichè la duplicazione estendere alla regione 6Mb. La ricerca precedente ha indicato che le anomalie comportamentistiche non sono state indotte da duplicazione cromosomica maternamente derivata, quindi intorno a 2Mb si è esclusa. Per quanto riguarda il 4Mb restante, i ricercatori in primo luogo hanno creato un nuovo modello del mouse della duplicazione 1.5Mb ed hanno studiato le anomalie di comportamento. Dai risultati, non potevano identificare tutte le anomalie comportamentistiche del tipo di autismo in mouse della duplicazione 1.5Mb. Di conseguenza, i ricercatori hanno escluso questo 1.5Mb, lasciante li con tre geni della proteina-codifica come candidati possibili.

Dopo, questi tre geni sono stati presentati determinato nella corteccia cerebrale dei mouse via in utero l'elettroporazione. I ricercatori hanno misurato il tempo di rotazione della spina dorsale (formazione ed eliminazione di spine dorsali dentritiche su un periodo di 2 giorni) in vivo facendo uso di un microscopio del due-fotone ed hanno scoperto che il numero delle spine dorsali drasticamente è aumentato quando il gene di Ndn è stato presentato. Ancora, la classificazione della morfologia di queste spine dorsali ha indicato che la maggioranza era acerba. Ciò rivela che il gene di Ndn regolamenta la formazione e la maturazione di spine dorsali dentritiche durante la fase inerente allo sviluppo.

Facendo uso di CRISPR-Cas9, i ricercatori successivamente hanno eliminato l'una copia del gene di Ndn dal modello del mouse della duplicazione 15q per generare i mouse con un numero di copia genomica normalizzato per questo gene (mouse del dupΔNdn 15q). Facendo uso di questo modello, hanno dimostrato che le anomalie osservate in mouse della duplicazione 15q (tempo di rotazione anormale della spina dorsale ed input sinaptico inibitorio in diminuzione) potrebbero essere migliorate.

Infine, i ricercatori esaminatori se i comportamenti del tipo di autismo precedentemente osservati in mouse della duplicazione 15q (ansia aumentata compresa in un nuovo ambiente, in una socievolezza diminuita e in un perseveration aumentato) erano evidenti in mouse del dupΔNdn 15q. Hanno indicato che nella maggior parte dei risultati dei test comportamentistici per i mouse del dupΔNdn 15q, i comportamenti anormali relativi a socievolezza e il perseveration sono stati migliorati.

Ulteriore ricerca

Questo studio della ricerca ha rivelato che in mouse del modello di autismo della duplicazione 15q, il gene di NDN non solo svolge un ruolo importante nei comportamenti del tipo di autismo, ma egualmente pregiudica gli aspetti quale lo squilibrio di eccitazione/inibizione nella dinamica sinaptica e nella corteccia cerebrale. Dopo, il gruppo di ricerca spera di chiarire le funzioni del gene di NDN. Artificialmente regolamentando queste funzioni o identificando e gestendo i loro fattori a valle, i ricercatori sperano di capire il meccanismo di inizio dei disordini inerenti allo sviluppo come autismo e sviluppano le nuove strategie del trattamento.

Source:
Journal reference:

Tamada, K., et al. (2021) Genetic dissection identifies Necdin as a driver gene in a mouse model of paternal 15q duplications. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-24359-3.