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Los investigadores descubren el nuevo impulsor genético del autismo y de otros desordenes de desarrollo

Un grupo de investigación incluyendo el profesor de universidad de Kobe TAKUMI Toru (también científico que visita mayor en el centro de RIKEN para la investigación de la dinámica de los biosistemas) y profesor adjunto TAMADA Kota, ambos división de la fisiología en la escuela del remedio, ha revelado un gen causal (Necdin, NDN) en los ratones del modelo del autismo que tienen la anormalidad cromosómica llamada variación del número de copia.

Los investigadores esperan iluminar el mecanismo molecular del gen de NDN para contribuir a la creación de las nuevas estrategias del tratamiento para los desordenes de desarrollo incluyendo autismo.

Estos resultados de investigación fueron publicados en comunicaciones de la naturaleza el 1 de julio de 2021.

Cuestiones principales

  • El grupo de investigación determinó Ndn como gen causal del autismo conducto una investigación basada en la expresión sináptica en un modelo animal del desorden (ratón de la duplicación 15q).
  • El gen de Ndn regula el revelado de la sinapsis durante el escenario de desarrollo.

Fondo de la investigación

Aunque el número de pacientes diagnosticados con el autismo (desorden del espectro del autismo) ha estado aumentando grandemente, muchos aspectos de este desorden de desarrollo todavía no están bien entendidos. Sus causas se dividen en factores genéticos y factores ambientales. Dentro de estos factores genéticos, las variaciones determinadas del número de copia se han encontrado en pacientes autísticos; por ejemplo, duplicación del cromosoma 15q11-q13. Estas anormalidades en la región 15q11-q13 se dividen en casos cromosómicos maternal derivados y paternal derivados de la duplicación. Se entiende que el gen de Ube3a impulsa la duplicación cromosómica maternal derivada. Sin embargo, no se sabe qué gen es vital para la duplicación paternal derivada.

Este grupo de investigación tuvo éxito previamente en desarrollar un modelo del ratón de la duplicación 15q11-q13 (ratón de la duplicación 15q). Usando este modelo del ratón, determinaron anormalidades numerosas en casos cromosómicos paternal derivados de la duplicación, incluyendo autismo-como comportamientos, y anormalidades en la formación dendrítica de la espina dorsal. Sin embargo, los investigadores no podían determinar qué gen es responsable autismo-como de comportamiento porque esta región contiene muchos las moléculas y los genes del ARN de la no-codificación que cifran las proteínas.

Metodología de la investigación

En ratones de la duplicación 15q, hay una gran cantidad de genes pues la duplicación extiende a la región 6Mb. La investigación anterior mostró que las anormalidades del comportamiento no fueron inducidas por la duplicación cromosómica maternal derivada, por lo tanto alrededor de 2Mb fue excluida. En cuanto al 4Mb restante, los investigadores primero crearon un nuevo modelo del ratón de la duplicación 1.5Mb e investigaron anormalidades del comportamiento. De los resultados, no podían determinar ningunos autismo-como anormalidades del comportamiento en ratones de la duplicación 1.5Mb. Por lo tanto, los investigadores excluyeron este 1.5Mb, dejándolo con tres genes de la proteína-codificación como candidatos posibles.

Después, estos tres genes fueron introducidos individualmente en la corteza cerebral de ratones vía in utero la electroporación. Los investigadores midieron el régimen de rotación de la espina dorsal (formación y eliminación de espinas dorsales dendríticas durante un período de 2 días) in vivo usando un microscopio del dos-fotón y descubrieron que el número de espinas dorsales aumentó drástico cuando el gen de Ndn fue introducido. Además, la clasificación de la morfología de estas espinas dorsales indicó que la mayoría era no madura. Esto revela que el gen de Ndn regula la formación y la maduración de espinas dorsales dendríticas durante el escenario de desarrollo.

Usando CRISPR-Cas9, los investigadores quitaron posteriormente la una copia del gen de Ndn del modelo del ratón de la duplicación 15q para generar ratones con un número de copia genomic normalizado para este gen (ratón del dupΔNdn 15q). Usando este modelo, demostraron que las anormalidades observadas en los ratones de la duplicación 15q (régimen de rotación anormal de la espina dorsal y entrada sináptica inhibitoria disminuida) podrían ser mejoradas.

Pasado, los investigadores investigados si observados previamente autismo-como comportamientos en ratones de la duplicación 15q (ansiedad creciente incluyendo en un nuevo ambiente, una sociabilidad reducida y un perseveration creciente) eran evidentes en ratones del dupΔNdn 15q. Mostraron que en la mayoría de los resultados de la prueba del comportamiento para los ratones del dupΔNdn 15q, los comportamientos anormales relacionados con la sociabilidad y el perseveration fueron mejorados.

Investigación adicional

Este estudio de la investigación reveló que en ratones del modelo del autismo de la duplicación 15q, el gen de NDN no sólo desempeña un papel importante hacia adentro autismo-como comportamientos, pero también afecta a aspectos tales como desequilibrio de la excitación/inhibición en dinámica sináptica y la corteza cerebral. Después, el equipo de investigación espera clarificar las funciones del gen de NDN. Artificial regulando estas funciones o determinando y controlando sus factores rio abajo, los investigadores esperan entender el mecanismo del inicio de desordenes de desarrollo como autismo, y desarrollan nuevas estrategias del tratamiento.

Source:
Journal reference:

Tamada, K., et al. (2021) Genetic dissection identifies Necdin as a driver gene in a mouse model of paternal 15q duplications. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-24359-3.