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Os cientistas desembaraçam os mecanismos envolvidos na integridade epitelial

Para permitir a renovação do tecido, os tecidos humanos eliminam constantemente milhões de pilhas, sem comprometer a integridade do tecido, o formulário e a conectividade. Os mecanismos envolvidos em manter esta integridade permanecem desconhecidos. Os cientistas do Institut Pasteur e do CNRS revelaram hoje um processo novo que permitisse que as pilhas eliminadas protejam temporariamente seus vizinhos da morte celular, mantendo desse modo a integridade do tecido. Este mecanismo protector é vital, e se interrompido pode conduzir a uma perda provisória de conectividade. Os cientistas observaram aquele quando o mecanismo é desactivado, a eliminação simultânea de diversas pilhas vizinhas comprometem a integridade do tecido. Esta falta da integridade podia ser responsável para a inflamação crônica. Os resultados da pesquisa foram publicados na pilha desenvolvente do jornal o 2 de junho de 2021.

O epithelia humano é tecidos encontrados em diversas partes do corpo (tais como a epiderme e a mucosa interna). São compor das camadas de pilhas contíguas que servem como uma barreira física e química. Este papel está sendo posto constantemente ao teste pelo ambiente exterior e por sua própria renovação. A renovação do tecido envolve a formação de pilhas novas pela divisão de pilha e a eliminação de pilhas inoperantes. Os mecanismos que regulam a capacidade do epithelia para manter sua integridade nos contextos que envolvem um grande número pilhas eliminadas permanecem compreendidos deficientemente, apesar do facto de que esta situação ocorre regularmente durante a embriogénese ou a manutenção de tecidos adultos. Por exemplo, mais de dez bilhão pilhas podem ser eliminadas cada dia em um intestino adulto. Como estas eliminações são orquestradas para manter a integridade e a conectividade do tecido?

Os cientistas do Institut Pasteur e do CNRS expor para identificar os mecanismos envolvidos na integridade epitelial e as circunstâncias que podem afectar a conectividade epitelial usando a drosófila (ou o vinagre voa), um organismo estudaram no laboratório com uma arquitetura epitelial similar aos seres humanos.

Usando marcadores fluorescentes proteína-sensíveis, a equipa de investigação revelou que quando uma pilha morre, o caminho de EGFR-ERK - um caminho da sinalização da activação da pilha conhecido para sua participação no regulamento da sobrevivência da pilha - está activado temporariamente nas pilhas vizinhas. Os cientistas observaram que a activação do caminho de EGFR-ERK protegeu pilhas vizinhas da morte celular para aproximadamente uma hora, impedindo desse modo a eliminação simultânea de um grupo de pilhas. “Nós já soubemos que este caminho joga um papel chave na sobrevivência de regulamento da pilha no tecido epitelial, mas nós fomos surpreendidos observar tal dinâmica protectora entre pilhas,” comentamos Romano Levayer, cabeça da morte celular e unidade epitelial da homeostase no Institut Pasteur e último autor do estudo.

A pesquisa dos cientistas igualmente mostra que isso inibir este mecanismo protector tem um efeito drástico no tecido epitelial: a eliminação da pilha torna-se aleatória e as pilhas vizinhas podem ser eliminadas simultaneamente, conduzindo às perdas repetidas de conectividade. A eliminação dos grupos de pilhas vizinhas está observada nunca no tecido epitelial em circunstâncias normais, quando o caminho de EGFR-ERK não é inibido deliberadamente, mesmo se um grande número pilhas estão eliminadas.

Usando uma ferramenta optogenetic nova que pudesse controlar a morte celular em tempo e em espaço e contorneasse o mecanismo protector, os cientistas confirmaram que a integridade epitelial estêve comprometida quando as pilhas vizinhas foram eliminadas simultaneamente.

Surpreendentemente, o tecido epitelial é altamente sensível à distribuição espacial de pilhas eliminadas. Embora possa suportar a eliminação de um grande número pilhas, a integridade epitelial é afetada se apenas três pilhas vizinhas são eliminadas simultaneamente.”

Léo Valon, cientista na morte celular e unidade epitelial da homeostase no Institut Pasteur e primeiro autor do estudo

As observações dos cientistas confirmam que os tecidos precisam de desenvolver os mecanismos que impedem a eliminação de grupos vizinhos de pilhas. “Estas observações são importantes como ilustram a capacidade selforganizing incrível de tecidos biológicos, uma propriedade que os permita de suportar circunstâncias fatigantes. Tão não há nenhuma necessidade para que um condutor orquestre onde e quando as pilhas devem morrer; tudo é baseado em comunicações altamente locais entre pilhas vizinhas,” adiciona Romano Levayer.

Este processo parece ter sido conservado durante a evolução. O mesmo mecanismo protector baseado na activação local de EGFR-ERK foi descoberto independente em linha celular humanas pelo grupo de investigação conduzido por Olivier Pertz na universidade de Berna em Suíça (os resultados são publicados no mesmo journal2). Os resultados do outro estudo sugerem que o mecanismo protector esteja conservado entre a espécie separada por centenas de milhões de anos, indicando que é um mecanismo relativamente universal.

A pesquisa futura revelará se o rompimento a estes mecanismo da coordenação da morte celular e perda repetida de conectividade no tecido epitelial poderia ser uma das raizes da inflamação crônica, um fenômeno responsável para as várias doenças que estão actualmente entre as causas de morte principais no mundo inteiro.

Source:
Journal reference:

Valon, L., et al. (2021) Robustness of epithelial sealing is an emerging property of local ERK feedback driven by cell elimination. Developmental Cell. doi.org/10.1016/j.devcel.2021.05.006.