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Los científicos desenredan los mecanismos implicados en integridad epitelial

Para habilitar la renovación del tejido, los tejidos humanos eliminan constante millones de células, sin el compromiso de integridad del tejido, de la forma y de la conectividad. Los mecanismos implicados en mantener esta integridad siguen siendo desconocidos. Los científicos del Institut Pasteur y del CS$CNRS revelaron hoy un nuevo proceso que permite que las células eliminadas protejan temporalmente a sus vecinos contra muerte celular, de tal modo manteniendo integridad del tejido. Este mecanismo protector es vital, y si está roto puede llevar a una baja temporal de la conectividad. Los científicos observaron eso cuando se desactiva el mecanismo, la eliminación simultánea de varias células vecinas comprometen integridad del tejido. Esta falta de integridad podía ser responsable de la inflamación crónica. Los resultados de la investigación fueron publicados en la célula de desarrollo del gorrón el 2 de junio de 2021.

El epithelia humano es tejidos encontrados en varias partes de la carrocería (tales como la epidermis y la mucosa interna). Se componen de capas de las células contiguas que sirven como barrera física y química. Este papel está siendo puesto constante a la prueba por el ambiente exterior y su propia renovación. La renovación del tejido implica la formación de nuevas células de la división celular y la eliminación de células muertas. Los mecanismos que regulan la capacidad del epithelia de mantener su integridad en los contextos que implican un gran número de células eliminadas siguen siendo mal entendidos, a pesar de que esta situación ocurre regularmente durante embriogénesis o el mantenimiento de tejidos adultos. Por ejemplo, más de diez mil millones células se pueden eliminar cada día en un intestino adulto. ¿Cómo estas eliminaciones se orquestran para mantener integridad y conectividad del tejido?

Los científicos del Institut Pasteur y del CS$CNRS se establecieron para determinar los mecanismos implicados en integridad epitelial y las condiciones que pueden afectar a conectividad epitelial usando Drosophila (o el vinagre mosca), un organismo estudiaron en el laboratorio con una configuración epitelial similar a los seres humanos.

Usando marcadores fluorescentes proteína-sensibles, el equipo de investigación reveló que cuando muere una célula, el camino de EGFR-ERK - un camino de la transmisión de señales de la activación de la célula sabido para su implicación en la regla de la supervivencia de la célula - está activado temporalmente en las células vecinas. Los científicos observaron que la activación del camino de EGFR-ERK protegió las células vecinas contra la muerte celular para aproximadamente una hora, de tal modo previniendo la eliminación simultánea de un grupo de células. “Sabíamos ya que este camino desempeña un papel dominante en supervivencia de regulación de la célula en tejido epitelial, pero nos sorprendieron observar tal dinámica protectora entre las células,” comentamos Román Levayer, jefe de la muerte celular y unidad epitelial del Homeostasis en el Institut Pasteur y autor pasado del estudio.

La investigación de los científicos también muestra que eso la inhibición de este mecanismo protector tiene un efecto drástico sobre tejido epitelial: la eliminación de la célula llega a ser al azar y las células vecinas se pueden eliminar simultáneamente, llevando a las bajas relanzadas de la conectividad. La eliminación de los grupos de células vecinas nunca se observa en tejido epitelial en condiciones normales, cuando el camino de EGFR-ERK no se inhibe deliberadamente, incluso si se eliminan un gran número de células.

Usando una nueva herramienta optogenetic que puede controlar muerte celular en el tiempo y el espacio y sobrepasa el mecanismo protector, los científicos confirmaron que la integridad epitelial fue comprometida cuando las células vecinas fueron eliminadas simultáneamente.

Asombrosamente, el tejido epitelial es altamente sensible a la distribución espacial de células eliminadas. Aunque pueda soportar la eliminación de un gran número de células, la integridad epitelial es afectada si apenas tres células vecinas se eliminan simultáneamente.”

Léo Valon, científico en la muerte celular y unidad epitelial del Homeostasis en el Institut Pasteur y primer autor del estudio

Las observaciones de los científicos confirman que los tejidos necesitan desarrollar los mecanismos que previenen la eliminación de grupos vecinos de células. “Estas observaciones son importantes como ilustran la capacidad de auto-organización increíble de tejidos biológicos, una propiedad que les permita soportar condiciones agotadoras. Tan no hay necesidad de un conductor de orquestrar donde y cuando las células deben morir; todo se basa en comunicaciones altamente locales entre las células vecinas,” agrega a Román Levayer.

Este proceso parece haber sido conservado durante la evolución. El mismo mecanismo protector basado en la activación local de EGFR-ERK fue descubierto independientemente en variedades de células humanas por el grupo de investigación llevado por Olivier Pertz en la universidad de Berna en Suiza (los resultados se publican en el mismo journal2). Los resultados del otro estudio sugieren que el mecanismo protector esté conservado entre la especie separada por cientos de millones de años, indicando que es un mecanismo relativamente universal.

La investigación futura revelará si la desorganización a este mecanismo de la coordinación de la muerte celular y baja relanzada de la conectividad en tejido epitelial podría ser una de las raíces de la inflamación crónica, un fenómeno responsable de las diversas enfermedades que están actualmente entre las causas de la muerte de cabeza por todo el mundo.

Source:
Journal reference:

Valon, L., et al. (2021) Robustness of epithelial sealing is an emerging property of local ERK feedback driven by cell elimination. Developmental Cell. doi.org/10.1016/j.devcel.2021.05.006.