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Accélérant le modèle de la thérapeutique de minibinder résilient aux mutations SARS-CoV-2

Les minibinders à base de protéines polyvalents retiennent la promesse grande en tant qu'agents potentiels préventifs et de demande de règlement, car ils peuvent maintenir leur activité contre le coronavirus de syndrôme respiratoire aigu sévère 2 variantes (SARS-CoV-2) de préoccupation. Ceci a été indiqué dans une étude récente de recherches d'exploit actuellement disponible sur le serveur de prétirage de bioRxiv* tandis que l'article subit le procédé d'inspection professionnelle.

Échappez aux variantes de SARS-CoV-2, l'agent causal de la pandémie actuelle de la maladie de coronavirus (COVID-19), menacez notre progrès en vainquant cet énorme risque sanitaire public. Par conséquent, à côté des vaccins qui sont maintenant dominants dans beaucoup de pays, nous avons besoin d'ajouts neufs à notre armamentarium de demande de règlement.

Les anticorps monoclonaux qui visent la glycoprotéine de la pointe SARS-CoV-2 peuvent améliorer des résultats pour les patients qui ont COVID-19. Néanmoins, la production de eux en quantité suffisante pour l'usage à un niveau de population pendant une pandémie globale n'est ni techniquement ni financièrement faisable.

De plus, beaucoup d'anticorps monoclonaux sont quelque peu sensibles à l'évasion virale par des mutations ponctuelles de entretien dans leur épitope de reconnaissance sur le trimère de glycoprotéine de pointe. Ce problème a été traité en préparant un cocktail de différents anticorps monoclonaux visant les différents épitopes (qui font partie de l'antigène où attache d'anticorps), mais on lui a montré que les variantes neuves de la préoccupation pourraient échapper à ceci aussi bien.

Comme alternative aux anticorps monoclonaux, les anciens travaux ont employé le pouvoir de calcul de concevoir des miniproteins avec la propension de bloquer l'interaction récepteur-grippante du domaine (RBD) SARS-CoV-2 du trimère de glycoprotéine de pointe avec de la son enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) de récepteur d'hôte. Ils étaient des minibinders commodément aboubés de `'.

En cet article méthodologiquement étonnant neuf, un grand organisme de recherche des Etats-Unis a développé des versions polyvalentes des minibinders - avec les géométries qui activent l'engagement concomitant de chacun des trois RBDs dans un trimère unique de glycoprotéine de pointe, traitant le problème des mutations SARS-CoV-2 de front.

Les minibinders polyvalents montrent des régimes exceptionnellement lents de dissociation lors de gripper à la glycoprotéine du prefusion SARS-CoV-2-S. (A, B) dissociation de l
Les minibinders polyvalents montrent des régimes exceptionnellement lents de dissociation lors de gripper à la glycoprotéine du prefusion SARS-CoV-2-S. (A, B) dissociation de l'élément de minibinder complexé avec le domaine obligatoire de récepteur (RBD) (a) ou le trimère de S (S6P) (b) a été surveillé par l'intermédiaire de la concurrence avec l'excès molaire de 100 fois de MON1 untagged utilisant AlphaLISA (moyen ± SEM, n = 3 répliques d'une expérience unique).

Minibinders de construction et de contrôle

En bref, des homotrimers des minibinders uniques et les fusions de trois minibinders distincts ont été construits pour apparier géométriquement l'architecture de trimère de glycoprotéine de la pointe SARS-CoV-2 et davantage puis optimisés par expression sans cellule afin de réduire la dissociation mesurable lors de gripper.

Puis, des analyses de neutralisation avec les inhibiteurs et les analyses de plaque ont été conduites avec l'utilisation d'un lentivirus pseudotyped et des variantes SARS-CoV-2 authentiques afin de vérifier l'efficacité des minibinders en évitant le viral infection.

En conclusion, afin d'évaluer le potentiel de leurs minibinders polyvalents en évitant ou en traitant l'infection SARS-CoV-2 in vivo, les chercheurs ont évalué la pré-exposition et le traitement post-exposition chez les souris transgéniques hautement susceptibles K18-hACE2.

Structures de CryoEM des minibinders polyvalents dans le composé avec de la glycoprotéine de SARS-CoV-2 S6P. (a) Plan de CryoEM de TRI2-2 dans le composé avec le S6P dans deux orientations orthogonales. (b) Changer de plan-dans la vue de la surface adjacente complexe de TRI2-2 et de S6P obtenue utilisant l
Structures de CryoEM des minibinders polyvalents dans le composé avec de la glycoprotéine de SARS-CoV-2 S6P. (a) Plan de CryoEM de TRI2-2 dans le composé avec le S6P dans deux orientations orthogonales. (b) Changer de plan-dans la vue de la surface adjacente complexe de TRI2-2 et de S6P obtenue utilisant l'amélioration locale du RBD et du TRI2-2. Les RBD et les MON2 établis à la définition de 2,9 Å sont montrés dans jaune et bleu, respectivement. (c) Plan de CryoEM de FUS31-G10 dans le composé avec deux RBDs. (d) Plan de CryoEM de FUS231-P24 dans le composé avec trois RBDs. (e) plan de fin de support de Négatif-souillure de FUS231-G10 dans le composé avec S6P. Les modèles de trimère et de minibinder de S sont mis dans le plan de totalité par le montage de fuselage rigide. La densité de fin de support est montrée comme une surface grise transparente avec un modèle atomique adapté. Les protomers de pointe (APB 7JZL) sont montrés dans jaune, bleu, et le rose. Minibinders (structure 7JZU, 7JZM, et MON2 atomique d'APB dans cette étude) sont montrés dans l'orange.

Bondissez pour résister à l'évasion virale

L'utilisation de la microscopie de cryo-électron a expliqué que les minibinders trivalents développés peuvent engager chacun des trois domaines obligatoires de récepteur sur un trimère unique de glycoprotéine de pointe. Les résultats de cette étude ont également mis en valeur la précision avec laquelle des surfaces adjacentes de protéine et les échafaudages obligatoires de protéine peuvent être maintenant de calcul conçus.

En outre, les premiers candidats peuvent avec succès neutraliser les variantes SARS-CoV-2 de la préoccupation avec des valeurs de la concentration inhibitrice moitié-maximale (IC50) dans la gamme picomolar inférieure. Ils peuvent également résister à l'évasion virale et assurer la protection suffisante chez les souris transgéniques hautement vulnérables de l'être humain ACE2-expressing - les deux en tant qu'agents préventifs et de demande de règlement.

Parmi eux, la protéine de candidat de haut identifiée était TRI2-2, montré pour neutraliser efficace les variantes historiques SARS-CoV-2 et actuelles de la préoccupation. Fondamentalement, c'est le premier miniprotein développé pour engager dans la glycoprotéine de pointe d'une mode trivalente et une interaction obligatoire intrinsèquement évasion-résistante.

Une stratégie utile pour l'état de préparation universel

Ce type de flux de travail de calcul intégré peut réellement amplifier le développement de la thérapeutique mutationally résiliente pour l'état de préparation universel, alors que la coalescence du mimétisme de trivalency et de récepteur peut être une approche nouvelle et précieuse pour la résistance de combat d'évasion. Il y a également plusieurs avantages par rapport aux anticorps monoclonaux.

« Ces minibidners polyvalents sont favorables à la production à grande échelle et bonne marchée dans les micros-organismes comme Escherichia coli, ils peut promptement être administré directement à l'appareil respiratoire, et leur stabilité peut obvier au besoin de stockage de chaîne du froid », expliquent les auteurs de cette étude.

Examinant vers l'avant, le pipeline expérimental d'examen critique (avec le modèle de calcul intégré) pour identifier des choix s'adaptants géométriquement de récepteur imitant des minibinders peut réellement se transformer en stratégie puissante et expéditive pour développer non seulement des contre-mesures à base de protéines mais également des réactifs diagnostiques contre les agents pathogènes qui peuvent apparaître à l'avenir.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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