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Accelerando la progettazione di terapeutica del minibinder resiliente alle mutazioni SARS-CoV-2

Grande promessa della tenuta a base di proteine Multivalent di minibinders come agenti potenziali di trattamento e profilattici, mentre possono conservare la loro attività contro il coronavirus di sindrome respiratorio acuto severo 2 varianti (SARS-CoV-2) di preoccupazione. Ciò è stata rivelata in uno studio recente della ricerca della giro-de-forza attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv* mentre l'articolo subisce il trattamento della revisione tra pari.

Sfugga alle varianti di SARS-CoV-2, l'agente causativo della pandemia in corso di malattia di coronavirus (COVID-19), minacci il nostro progresso nella sconfitta del questo rischio enorme di salute pubblica. Quindi, accanto ai vaccini che ora sono dominanti in molti paesi, abbiamo bisogno di nuove aggiunte al nostro armamentario del trattamento.

Gli anticorpi monoclonali che mirano alla glicoproteina della punta SARS-CoV-2 possono migliorare i risultati per i pazienti che hanno COVID-19. Ciò nonostante, produrrli in quantità sufficiente per uso ad un livello della popolazione durante la pandemia globale sono nè tecnicamente nè finanziariamente fattibili.

Inoltre, molti anticorpi monoclonali sono in qualche modo sensibili alla fuga virale dalle mutazioni puntiformi di conferimento nel loro epitopo del riconoscimento sul trimero della glicoproteina della punta. Questo problema è stato affrontato preparando un cocktail degli anticorpi monoclonali differenti che mirano agli epitopi differenti (che fanno parte dell'antigene in cui attaccatura degli anticorpi), ma è stato indicato che le nuove varianti di preoccupazione potrebbero sfuggire a questa pure.

Come alternativa agli anticorpi monoclonali, il lavoro precedente ha usato la potenza di calcolo progettare i miniproteins con la tendenza del blocco dell'interazione del dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) SARS-CoV-2 del trimero della glicoproteina della punta con il suo enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) del ricevitore ospite. Erano minibinders convenientemente definiti del `'.

In questo nuovo documento metodologicamente incredibile, un grande gruppo di ricerca dagli Stati Uniti ha sviluppato le versioni multivalent dei minibinders - con le geometrie che permettono all'impegno concomitante di tutti e tre le RBDs in un singolo trimero della glicoproteina della punta, affrontanti il problema delle mutazioni SARS-CoV-2 frontalmente.

I minibinders Multivalent esibiscono le tariffe insolitamente lente di dissociazione sopra l
I minibinders Multivalent esibiscono le tariffe insolitamente lente di dissociazione sopra l'associazione alla glicoproteina di prefusion SARS-CoV-2-S. (A, B) dissociazione della costruzione del minibinder complessata con il dominio obbligatorio del ricevitore (RBD) (A) o il trimero di S (S6P) (B) è stato riflesso via concorrenza con l'eccesso molare di 100 volte di MON1 untagged facendo uso di AlphaLISA (± medio SEM, N = 3 repliche da un singolo esperimento).

Minibinders di costruzione e difficili

In breve, i homotrimers di singoli minibinders e le fusioni di tre minibinders distinti sono stati costruiti per abbinare geometricamente l'architettura del trimero della glicoproteina della punta SARS-CoV-2 e poi più ulteriormente sono stati ottimizzati dall'espressione senza cellula per diminuire la dissociazione misurabile sopra l'associazione.

Poi, le analisi di neutralizzazione con gli inibitori e le analisi della placca sono state condotte con l'uso sia di un lentivirus pseudotyped che delle varianti autentiche SARS-CoV-2 per studiare l'efficacia dei minibinders nell'impedire l'infezione virale.

Per concludere, per valutare il potenziale dei loro minibinders multivalent nell'impedire o nel trattamento dell'infezione SARS-CoV-2 in vivo, i ricercatori hanno valutato sia l'pre-esposizione che la terapia post-esposizione in mouse transgenici altamente suscettibili K18-hACE2.

Strutture di CryoEM dei minibinders multivalent nel complesso con la glicoproteina di SARS-CoV-2 S6P. (A) Mappa di CryoEM di TRI2-2 nel complesso con lo S6P in due orientamenti ortogonali. (B) ha zummato la visualizzazione dell
Strutture di CryoEM dei minibinders multivalent nel complesso con la glicoproteina di SARS-CoV-2 S6P. (A) Mappa di CryoEM di TRI2-2 nel complesso con lo S6P in due orientamenti ortogonali. (B) ha zummato la visualizzazione dell'interfaccia complessa di S6P e di TRI2-2 ottenuta facendo uso del perfezionamento locale del RBD e del TRI2-2. I RBD e i MON2 costruiti ad una risoluzione di 2,9 Å sono indicati in giallo ed in blu, rispettivamente. (C) mappa di CryoEM di FUS31-G10 nel complesso con due RBDs. (D) mappa di CryoEM di FUS231-P24 nel complesso con tre RBDs. (E) mappa di EM della Negativo-macchia di FUS231-G10 nel complesso con S6P. I modelli del trimero e del minibinder di S sono collocati nell'intera mappa tramite l'installazione dell'ente rigido. La densità di EM è indicata come una superficie grigia trasparente con un modello atomico misura. I protomers della punta (PDB 7JZL) sono indicati in giallo, in blu ed il rosa. Minibinders (struttura atomica 7JZU, 7JZM e MON2 di PDB in questo studio) è indicato in arancia.

Limiti per resistere alla fuga virale

L'uso di microscopia dell'cryo-elettrone ha dimostrato che i minibinders trivalenti sviluppati possono impegnare tutti e tre i domini obbligatori del ricevitore su un singolo trimero della glicoproteina della punta. I risultati di questo studio egualmente hanno evidenziato la precisione con cui sia le interfacce della proteina che le impalcature obbligatorie della proteina possono ora essere progettate informaticamente.

Ancora, i candidati superiori possono neutralizzare con successo le varianti SARS-CoV-2 di preoccupazione per i valori della concentrazione inibitoria mezzo massima (IC50) nell'intervallo picomolar basso. Possono anche resistere alla fuga virale ed assicurare l'ampia protezione in mouse transgenici altamente vulnerabili dell'essere umano ACE2-expressing - entrambi come agenti del trattamento e profilattici.

Fra loro, la proteina del candidato della cima riconosciuta era TRI2-2, indicato potente per neutralizzare le varianti storiche e correnti SARS-CoV-2 di preoccupazione. Basicamente, questo è il primo miniprotein sviluppato per impegnare la glicoproteina della punta ad un modo trivalente e con un'interazione obbligatoria intrinsecamente fuga-resistente.

Una strategia utile per la preparazione pandemica

Questo tipo di flusso di lavoro di calcolo integrato può realmente amplificare lo sviluppo di terapeutica mutationally resiliente per la preparazione pandemica, mentre la coalescenza del mimetismo del ricevitore e di trivalency può essere un approccio novello ed apprezzato per la resistenza di combattimento di fuga. Ci sono egualmente parecchi vantaggi rispetto agli anticorpi monoclonali.

“Questi minibidners multivalent sono favorevoli a produzione su grande scala ed a basso costo in microrganismi come Escherichia coli, essi può essere amministrato prontamente direttamente all'apparato respiratorio e la loro stabilità può prevenire l'esigenza di stoccaggio della catena del freddo„, spiega gli autori di questo studio.

Guardando in avanti, la conduttura sperimentale della selezione (insieme a progettazione di calcolo integrata) per il riconoscimento delle schiere geometricamente adattantesi del ricevitore che imitano i minibinders può realmente rivoltarsi in una strategia potente e rapida per sviluppare non solo le contromisure a base di proteine ma anche i reagenti diagnostici contro gli agenti patogeni che possono emergere in futuro.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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