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Acelerando el diseño de la terapéutica del minibinder resistente a las mutaciones SARS-CoV-2

Los minibinders a base de proteínas polivalentes mantienen gran promesa como agentes profilácticos y del tratamiento potenciales, pues pueden conservar su actividad contra el coronavirus de la neumonía asiática 2 variantes (SARS-CoV-2) de la preocupación. Esto fue revelada en un estudio reciente de la investigación de la viaje-de-fuerza actualmente disponible en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv* mientras que el artículo experimenta el proceso de la revisión paritaria.

Escape las variantes de SARS-CoV-2, el agente causativo del pandémico en curso de la enfermedad del coronavirus (COVID-19), amenace a nuestro progreso en la derrota de este peligro para la salud público enorme. Por lo tanto, junto a las vacunas que son penetrantes ahora en muchos países, necesitamos nuevas adiciones a nuestro armamentarium del tratamiento.

Los anticuerpos monoclonales que apuntan la glicoproteína del pico SARS-CoV-2 pueden perfeccionar los resultados para los pacientes que tienen COVID-19. No obstante, producirlos en las suficientes cantidades para el uso en un nivel de la población durante un pandémico global son ni técnico ni financieramente posibles.

Además, muchos anticuerpos monoclonales son algo sensibles al escape viral por mutaciones de punto que consultan en su epitopo del reconocimiento en el trímero de la glicoproteína del pico. Este problema fue abordado preparando un cóctel de diversos anticuerpos monoclonales que apuntaban diversos epitopos (que son parte del antígeno donde fijación de los anticuerpos), pero fue mostrado que las nuevas variantes de la preocupación podrían escape esto también.

Como opción a los anticuerpos monoclonales, el trabajo previo ha utilizado potencia de cómputo de diseñar miniproteins con la propensión de cegar la acción recíproca receptor-obligatoria del dominio (RBD) SARS-CoV-2 del trímero de la glicoproteína del pico con su enzima angiotensina-que convertía 2 (ACE2) del receptor del ordenador principal. Eran minibinders convenientemente aparados del `'.

En este nuevo papel metodológico asombroso, un grupo de investigación grande de los Estados Unidos desarrolló las versiones polivalentes de los minibinders - con las geometrías que habilitan el combate concomitante de los tres RBDs en un único trímero de la glicoproteína del pico, abordando el problema de las mutaciones SARS-CoV-2 de frente.

Los minibinders polivalentes exhiben regímenes inusualmente lentos de la disociación sobre atar a la glicoproteína del prefusion SARS-CoV-2-S. (A, B) disociación de la construcción del minibinder complexed con el dominio obligatorio del receptor (a) o el trímero de S (S6P) (b) fue vigilada vía la competencia con exceso molar de cien veces de MON1 untagged usando AlphaLISA (± medio SEM, n = 3 réplicas de un único experimento).
Los minibinders polivalentes exhiben regímenes inusualmente lentos de la disociación sobre atar a la glicoproteína del prefusion SARS-CoV-2-S. (A, B) disociación de la construcción del minibinder complexed con el dominio obligatorio del receptor (RBD) (a) o el trímero de S (S6P) (b) fue vigilada vía la competencia con exceso molar de cien veces de MON1 untagged usando AlphaLISA (± medio SEM, n = 3 réplicas de un único experimento).

Minibinders que construyen y de prueba

En fin, los homotrimers de únicos minibinders y las fusiones de tres minibinders distintos fueron construidos para igualar geométrico la configuración del trímero de la glicoproteína del pico SARS-CoV-2 y después optimizados más lejos por la expresión sin células para reducir la disociación mensurable sobre atar.

Entonces, los análisis de la neutralización con los inhibidores y los análisis de la placa conducto con el uso de un lentivirus pseudotyped y de las variantes auténticas SARS-CoV-2 para investigar la eficacia de minibinders en la prevención de la infección viral.

Finalmente, para valorar el potencial de sus minibinders polivalentes en la prevención o tratar de la infección SARS-CoV-2 in vivo, los investigadores han evaluado la pre-exposición y la terapia de post-exposición en los ratones transgénicos altamente susceptibles K18-hACE2.

Estructuras de CryoEM de minibinders polivalentes en complejo con la glicoproteína de SARS-CoV-2 S6P. (a) Mapa de CryoEM de TRI2-2 en complejo con el S6P en dos orientaciones ortogonales. (b) Empinadura-en la vista del interfaz complejo de TRI2-2 y de S6P obtenido usando el refinamiento local del RBD y del TRI2-2. Los RBD y los MON2 construidos en la resolución de 2,9 Å se muestran en amarillo y azul, respectivamente. (c) Mapa de CryoEM de FUS31-G10 en complejo con dos RBDs. (d) Mapa de CryoEM de FUS231-P24 en complejo con tres RBDs. (e) mapa del EM de la Negativo-mancha de óxido de FUS231-G10 en complejo con S6P. Los modelos del trímero y del minibinder de S son puestos en el mapa entero por el herraje de la carrocería rígida. Se muestra la densidad del EM como una superficie gris transparente con un modelo atómico ajustado. Los protomers del pico (PDB 7JZL) se muestran en amarillo, azul, y festonear. Minibinders (estructura atómica 7JZU, 7JZM, y MON2 del PDB en este estudio) se muestra en naranja.
Estructuras de CryoEM de minibinders polivalentes en complejo con la glicoproteína de SARS-CoV-2 S6P. (a) Mapa de CryoEM de TRI2-2 en complejo con el S6P en dos orientaciones ortogonales. (b) Empinadura-en la vista del interfaz complejo de TRI2-2 y de S6P obtenido usando el refinamiento local del RBD y del TRI2-2. Los RBD y los MON2 construidos en la resolución de 2,9 Å se muestran en amarillo y azul, respectivamente. (c) Mapa de CryoEM de FUS31-G10 en complejo con dos RBDs. (d) Mapa de CryoEM de FUS231-P24 en complejo con tres RBDs. (e) mapa del EM de la Negativo-mancha de óxido de FUS231-G10 en complejo con S6P. Los modelos del trímero y del minibinder de S son puestos en el mapa entero por el herraje de la carrocería rígida. Se muestra la densidad del EM como una superficie gris transparente con un modelo atómico ajustado. Los protomers del pico (PDB 7JZL) se muestran en amarillo, azul, y festonear. Minibinders (estructura atómica 7JZU, 7JZM, y MON2 del PDB en este estudio) se muestra en naranja.

Limite para resistir escape viral

El uso de la microscopia del cryo-electrón ha demostrado que los minibinders trivalentes desarrollados pueden dedicar los tres dominios obligatorios del receptor en un único trímero de la glicoproteína del pico. Los resultados de este estudio también han destacado la precisión con la cual los interfaces de la proteína y los andamios obligatorios de la proteína pueden ahora ser diseñados de cómputo.

Además, los candidatos superiores pueden neutralizar con éxito las variantes SARS-CoV-2 de la preocupación con valores de la concentración inhibitoria mitad-máxima (IC50) en el alcance picomolar inferior. Pueden también oponerse a escape viral y ofrecer la protección suficiente en los ratones transgénicos altamente vulnerables del ser humano ACE2-expressing - ambos como agentes profilácticos y del tratamiento.

Entre ellos, la proteína del candidato de la capota reconocida era TRI2-2, mostrado potente para neutralizar las variantes históricas y actuales SARS-CoV-2 de la preocupación. Básicamente, éste es el primer miniprotein desarrollado para dedicar la glicoproteína del pico a una moda trivalente y con una acción recíproca obligatoria intrínseco escape-resistente.

Una estrategia útil para el estado de preparación pandémico

Este tipo de flujo de trabajo de cómputo integrado puede reforzar real el revelado de la terapéutica mutationally resistente para el estado de preparación pandémico, mientras que la fusión de la mímica del trivalency y del receptor puede ser una aproximación nueva y valiosa para la resistencia de combate del escape. Hay también varias ventajas con respecto a los anticuerpos monoclonales.

“Estos minibidners polivalentes son favorables a la producción en grande y barata en microorganismos como Escherichia Coli, ellos se puede administrar fácilmente directamente al sistema respiratorio, y su estabilidad puede evitar la necesidad del almacenamiento de la cadena fría”, explica a los autores de este estudio.

Observando adelante, la tubería experimental de la investigación (así como diseño de cómputo integrado) para reconocer las matrices geométrico que ajustan del receptor que imitan minibinders puede girar real en una estrategia potente y expeditiva para desarrollar no sólo contramedidas a base de proteínas pero también los reactivos diagnósticos contra los patógeno que pueden emerger en el futuro.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

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Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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