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Analyse dynamique moléculaire des inhibiteurs SARS-CoV-2

À partir du 13 juillet 2021, la maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus, qui est provoqué par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, a infecté plus de 187 millions de personnes et a entraîné les morts de plus de 4 millions de personnes mondiaux. Lors de l'infection par SARS-CoV-2, ce virus grippe avec l'affinité élevée à l'angiotensine humaine convertissant le récepteur (ACE2) enzyme-2 actuel sur la surface des cellules humaines. Ce mécanisme a pour cette raison été d'intérêt à beaucoup de chercheurs examinant pour développer les demandes de règlement qui pourraient bloquer ACE2 et/ou désactiver la protéine de la pointe (s) de SARS-CoV-2.

Une étude neuve indique les résultats des simulations dynamiques moléculaires qui ont été exécutées dans un effort pour recenser les médicaments neufs qui pourraient être efficaces contre SARS-CoV-2.

Étude : La dynamique moléculaire des inhibiteurs possibles pour SARS-CoV-2. Crédit d'image : PHOTOCREO Michal Bednarek/Shutterstock.com

Mouvement propre

La protéine de S de SARS-CoV-2 se compose des sous-unités S1 et S2 qui fusion médiate de membrane de l'engagement ACE2 et de la viral-cellule à tenir compte éventuel de l'entrée virale dans la cellule hôte. La sous-unité S1 transporte le domaine récepteur-grippant (RBD) qui porte le motif récepteur-grippant (RBM), qui est l'emplacement des résidus qui grippent à la surface adjacente ACE2.

En dépit des efforts intensifs qui ont été effectués par la communauté scientifique globale pour développer des agents antiviraux contre SARS-CoV-2, leur réussite a été limitée. Comme résultat, la plupart des médecins ont au lieu compté sur les médicaments réputés qui sont capables de réduire l'inflammation dans les patients avec COVID-19 sévère ou critique afin d'éviter les dégâts et la mort de multi-organe.

Beaucoup d'études d'examen critique ont été effectuées pour recenser les médicaments et/ou le repurpose neufs ceux qui sont facilement disponibles. À cet effet, in silico les techniques ont été utiles grand dans l'identification initiale de tels composés.

Que l'étude a-t-elle montré ?

Dans l'état actuel, qui était publié dans le tourillon de la structure et de la dynamique biomoléculaires, les auteurs ont décrit l'utilisation des simulations de dynamique moléculaire d'explorer les affinités obligatoires de neuf composés. De ces neuf composés, trois se sont avérés pour montrer la possibilité thérapeutique significative, qui a compris SN35563, arbidol, et hydroxychloroquine.

SN35563, qui est également connu comme R5, est un analogue d'ester de ketamine qui s'use hors circuit rapidement mais continue à contrarier des stimulus de douleur pendant une période prolongée. Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont constaté que tandis que SN35563 grippe à l'affinité élevée au récepteur ACE2, il n'était pas capable de gripper aux protéines de SARS-CoV-2 S ou de RBD aux niveaux comparables.

Arbidol est un composé antiviral à large spectre de non-nucléoside qui est pensé pour empêcher la fusion de membrane cellulaire de virus-hôte tout en simultanément renforçant l'immunité. Aux niveaux moléculaires, l'arbidol s'est avéré pour gripper préférentiellement aux résidus aromatiques. Une fois utilisé cliniquement, l'arbidol a amélioré des paramètres variés de santé dans les patients COVID-19 comprenant des niveaux de saturation de l'oxygène, ainsi que des admissions réduites (ICU) d'unité de soins intensifs et durée d'hospitalisation, avec un écoulement plus tôt.

La hydroxychloroquine est un médicament antimalarique et immunomodulateur qui est très utilisé dans la demande de règlement des arthrites auto-immune comme médicament anti-rhumatismal de maladie-modification (DMARD). L'abridol et la hydroxychloroquine se sont avérés pour bloquer la protéine virale de S sans fixer au récepteur ACE2. Basé sur les simulations de dynamique moléculaire, les chercheurs croient que le blocus optimal de l'invasion SARS-CoV-2 pourrait avec succès être réalisé par une combinaison d'arbidol ou de hydroxychloroquine avec SN35563, comme SN35563 peut bloquer le récepteur ACE2 pour compenser l'incapacité des agents anciens de faire ainsi.

Remdesivir, qui est un antiviral qui a été considérable employé pour soigner les patients COVID-19, a été également étudié dans l'étude actuelle. À cet effet, les chercheurs ont constaté que cet agent peut réellement augmenter le risque d'infection de cellule hôte en raison de son affinité obligatoire égale aux protéines de S et de RBD, ainsi que le récepteur ACE2. En grippant à les deux simultanément, le remdesivir réduit la distance entre les protéines virales et le récepteur de cellule hôte, rendant de ce fait le viral infection plus probable.

Quelles sont les implications ?

D'autres tests seront exigés pour déterminer si les combinaisons de SN35563 avec l'arbidol ou la hydroxychloroquine peuvent exercer un effet synergique sur l'entrée de cellules. Si oui, cette demande de règlement de combinaison soit extrêmement utile en bloquant le récepteur ACE2 et en ramenant le grippement de SARS-CoV-2 à ce récepteur sur les cellules hôte. D'ailleurs, la dose de chaque médicament a pu être réduite dans de telles approches de demande de règlement de combinaison.

Par l'utilisation des simulations de dynamique moléculaire, l'étude actuelle a expliqué un mécanisme possible de l'action de trois composés de candidat, qui pourraient mener au développement des antiviraux efficaces dans un avenir proche.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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