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Analisi dinamica molecolare degli inibitori SARS-CoV-2

Il 13 luglio 2021, la malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus, che è causato dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, ha infettato oltre 187 milione di persone ed ha causato le morti di oltre 4 milione di persone universalmente. Sopra l'infezione da SARS-CoV-2, questo virus lega con alta affinità all'angiotensina umana che converte il ricevitore (ACE2) enzyme-2 presente sulla superficie delle cellule umane. Questo meccanismo quindi è stato di interesse a molti ricercatori che guardano per sviluppare i trattamenti che potrebbero bloccare ACE2 e/o rendere non valida la proteina della punta (s) di SARS-CoV-2.

Un nuovo studio riferisce i risultati delle simulazioni dinamiche molecolari che sono state realizzate in uno sforzo per identificare le nuove droghe che potrebbero essere efficaci contro SARS-CoV-2.

Studio: La dinamica molecolare degli inibitori possibili per SARS-CoV-2. Credito di immagine: PHOTOCREO Michal Bednarek/Shutterstock.com

Sfondo

La proteina di S di SARS-CoV-2 si compone degli sottounità S1 e S2 che fusione mediata della membrana di impegno ACE2 e della virale-cella infine da tenere conto l'entrata virale nella cellula ospite. L'sottounità S1 porta il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) che sopporta il motivo dell'ricevitore-associazione (RBM), che è la posizione dei residui che legano all'interfaccia ACE2.

Malgrado gli sforzi intensivi che sono stati fatti dalla comunità scientifica globale per sviluppare gli agenti antivirali contro SARS-CoV-2, il loro successo è stato limitato. Di conseguenza, la maggior parte dei medici invece hanno contato sulle droghe ben note che sono capaci di diminuzione dell'infiammazione in pazienti con COVID-19 severo o critico per impedire il danno e la morte dell'multi-organo.

Molti studi della selezione sono stati effettuati per identificare le nuovi droghe e/o repurpose quelli che sono disponibili facilmente. A questo scopo, in silico le tecniche sono state utili grande nell'identificazione iniziale di tali composti.

Che cosa lo studio ha mostrato?

Nel rapporto corrente, che è stato pubblicato nel giornale della struttura e della dinamica biomolecolari, gli autori hanno descritto l'uso delle simulazioni di dinamica molecolare esplorare le affinità obbligatorie di nove composti. Di questi nove composti, tre sono stati trovati per mostrare il potenziale terapeutico significativo, che ha incluso SN35563, il arbidol e l'idrossiclorochina.

SN35563, che egualmente è conosciuto come R5, è un analogo dell'estere di ketamina che si logora rapido ma continua a contrapporrsi agli stimoli di dolore per un periodo prolungato. Nello studio corrente, i ricercatori hanno trovato che mentre SN35563 lega ad alta affinità al ricevitore ACE2, non era capace dell'associazione alle proteine di SARS-CoV-2 S o di RBD ai livelli comparabili.

Arbidol è un composto antivirale di vasto-spettro del non nucleoside che è pensato per inibire la fusione della membrana cellulare del virus-host mentre simultaneamente rinforza l'immunità. Ai livelli molecolari, il arbidol è stato trovato per legare preferenziale ai residui aromatici. Una volta usato clinicamente, il arbidol ha migliorato i vari parametri di salubrità in pazienti COVID-19 compreso i livelli di saturazione dell'ossigeno come pure ammissioni dell'unità di cure intensive (ICU) e la durata diminuite dell'ospedalizzazione, con scarico più iniziale.

L'idrossiclorochina è sia una droga antimalarica che immunomodulatory che è ampiamente usata nel trattamento delle artriti autoimmuni come droga anti-reumatica dimodificazione (DMARD). Sia il abridol che l'idrossiclorochina sono stati trovati per bloccare la proteina virale di S senza fissare al ricevitore ACE2. Sulla base delle simulazioni di dinamica molecolare, i ricercatori ritengono che il blocco ottimale dell'invasione SARS-CoV-2 potrebbe essere raggiunto con successo tramite una combinazione di arbidol o di idrossiclorochina con SN35563, come SN35563 può bloccare il ricevitore ACE2 per compensare l'incapacità di precedenti agenti di agire in tal modo.

Remdesivir, che è un antivirale che è stato usato estesamente per curare i pazienti COVID-19, egualmente è stato studiato nello studio corrente. A questo scopo, i ricercatori hanno trovato che questo agente può realmente aumentare il rischio di infezione della cellula ospite come conseguenza della sua affinità obbligatoria uguale sia alle proteine di RBD che di S come pure il ricevitore ACE2. Legando ad entrambi simultaneamente, il remdesivir diminuisce la distanza fra le proteine ed il recettore cellulare virali ospite, quindi rendenti l'infezione virale più probabile.

Che cosa sono le implicazioni?

Ulteriori prove saranno richieste di determinare se le combinazioni di SN35563 con il arbidol o l'idrossiclorochina possano avere un effetto sinergico sull'entrata delle cellule. In caso affermativo, questo trattamento di combinazione è estremamente utile nel blocco del ricevitore ACE2 e nel ridurre l'associazione di SARS-CoV-2 a questo ricevitore sulle cellule ospiti. Inoltre, la dose di ogni droga ha potuto essere diminuita in tali approcci del trattamento di combinazione.

Con l'uso delle simulazioni di dinamica molecolare, lo studio corrente ha dimostrato un meccanismo possibile di un atto di tre composti del candidato, in grado di piombo allo sviluppo delle droghe antivirali potenti nell'immediato futuro.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

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Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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