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SARS-CoV-2 riprogramma la rete cromatica ospite per indurre la disfunzione immune

Gli studi recenti intrapresi al centro di scienza dell'università del Texas, Houston, in U.S.A., hanno rivelato che sopra l'infezione, il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo altera l'architettura della cromatina ospite per sopprimere i geni interferone-rispondenti antivirali e per aumentare i geni infiammatori. Lo studio è attualmente disponibile sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*.

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Studio: SARS-CoV-2 ristruttura l'architettura della cromatina ospite. Credito di immagine: Design_Cells/Shutterstock

Sfondo

SARS-CoV-2, l'agente patogeno causativo della malattia 2019 (COVID-19) di coronavirus, è avvolto, positivo-senso, virus a RNA unico incagliato che soprattutto attacca le celle epiteliali nelle vie respiratorie umane. Dal punto di vista di evoluzione virale, è ben noto che le mutazioni che compaiono in proteina della punta SARS-CoV-2 sotto la pressione positiva di selezione sono responsabili in primo luogo per l'aumento della forma fisica virale nelle cellule ospiti. Tuttavia, è ugualmente importante capire come SARS-CoV-2 modula la rete della cromatina ospite per facilitare l'evasione immune e per indurre le conseguenze cliniche persistenti.

L'intera rete mammifera della cromatina contiene parecchi livelli di architetture, compreso i compartimenti di A/B, i domini d'associazione topologici (TADs) ed i cicli della cromatina, che regolamentano collettivamente le funzioni nucleari vitali, compreso la trascrizione del gene, la replica, la ricombinazione e la riparazione di danno del DNA.

Nello studio corrente, gli scienziati hanno studiato come SARS-CoV-2 pregiudica l'architettura tridimensionale della cromatina del host per migliorare la forma fisica immune. Hanno valutato la modifica della cromatina ospite in enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) - esprimendo le celle epiteliali alveolari umane che sono state infettate con SARS-CoV-2.

Osservazioni importanti

Conducendo in situ Ciao-c, gli scienziati hanno individuato e quantificato al paio le interazioni fra le regioni del cromosoma attraverso l'intero genoma in celle infettate da virus e derisione-infettate (di controllo). I risultati hanno rivelato un'alterazione significativamente diffusa dell'architettura cromatica in celle di SARS-CoV-2-infected, con il più alta liberalizzazione nelle interazioni cromatiche interurbane. Con ulteriore analisi, gli scienziati hanno osservato che i domini della cromatina sono indeboliti frequentemente ed i cicli della cromatina sono diregolarizzati frequentemente. Inoltre, al livello intra-cromosomico, hanno osservato una riduzione globale delle interazioni a breve distanza della cromatina e un aumento nella distanza lunga mezza e nelle interazioni estremamente interurbane. Similmente, al livello inter cromosomico, hanno osservato un'interazione trans-cromosomica aumentata. Collettivamente, queste osservazioni indicano l'alterazione di SARS-CoV-2-induced di compartimentalizzazione cromatica.

Per quanto riguarda i difetti di compartimentalizzazione della cromatina, hanno notato una riduzione globale del compartimento di A e Un--'alla commutazione, con 30% delle regioni genomiche che mostrano la riduzione o la commutazione compartimentale. Valutando le caratteristiche epigenomic delle regioni suscettibili delle alterazioni compartimentali, hanno osservato che sia i compartimenti di B che di A stanno perdendo l'identità e stanno passando l'un l'altro.

Riprogrammare di Epigenomic

Per capire il meccanismo delle alterazioni compartimentali, gli scienziati hanno condotto rispettivamente Chip-Seguente delle modifiche attive e repressive dell'istone come queste modifiche sono arricchite in compartimenti di B e di A. Interessante, hanno osservato che sebbene globale le modifiche rimanessero identicamente dopo l'infezione, c'era una riduzione significativa di H3K27ac, che è un segno attivo dell'istone connesso con il più alta attivazione trascrizionale.

Simultaneamente, hanno osservato un aumento moderato dei segni recessivi dell'istone, compreso H3K9me3, dopo l'infezione. D'importanza, hanno osservato una correlazione significativa fra l'indebolimento del compartimento di A e la riduzione del segno attivo dell'istone. Collettivamente, i risultati indicano che SARS-CoV-2 induce i difetti di compartimentalizzazione riprogrammando la modifica della cromatina.

Intra-TAD interazioni

Per quanto riguarda altre strutture cromatiche, gli scienziati hanno osservato una riduzione globale delle cis-interazioni all'interno di TADs (intra-TAD interazioni) dopo l'infezione, che è stata accompagnata vicino identicamente o ha aumentato le cis-interazioni fuori di TADs. Tuttavia, questi cambiamenti non sono stati associati con una perdita di identità di TAD. Per capire la base di intra-TAD interazioni diminuite, hanno valutato un'associazione della cromatina di due organizzatori principali di TAD, vale a dire CTCF e la coesione. I risultati hanno rivelato che uno svuotamento drastico della coesione dalle intra-TAD regioni è responsabile in primo luogo per l'indebolimento delle interazioni. Per quanto riguarda i cambiamenti epigenetici ain TADs virus sensibile, hanno identificato quello dopo l'infezione, un'induzione di H3K9me3 è associata con svuotamento della coesione e riduzione successiva di intra-TAD interazioni.            

impatti Immuno-patologici di riprogrammare della cromatina

Due cambiamenti immuno-patologici importanti osservati in pazienti severi COVID-19 comprendono la risposta in ritardo o soppressa dell'interferone di tipo 1 e l'eccessiva infiammazione. In questo studio, gli scienziati hanno sviluppato le mappe tridimensionali del epigenome e del genoma. Hanno osservato che l'infezione SARS-CoV-2 ha causato la soppressione trascrizionale dei geni di tipo 1 e dei sensori antivirali interferone-rispondenti del virus notevolmente cambiando le interazioni di attività e di rinforzatore-promotore del rinforzatore. Inoltre, hanno notato che SARS-CoV-2 ha causato l'induzione trascrizionale dei geni infiammatori da unicamente e significativamente aumentando il segno H3K9me3 ai loro promotori.

Significato di studio

Lo studio evidenzia un meccanismo potenziale di riprogrammare di SARS-CoV-2-mediated della rete della cromatina ospite e del suo impatto sulle funzionalità immuno-patologiche di COVID-19. I risultati di studio forniscono un percorso novello più ulteriormente per caratterizzare gli impatti epigenomic persistenti dell'infezione SARS-CoV-2.

avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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