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SARS-CoV-2 reprograms a rede cromática do anfitrião para induzir a deficiência orgânica imune

Um estudo recente conduzido no centro da ciência da Universidade do Texas, Houston, nos EUA, revelou que em cima da infecção, o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) altera a arquitetura da cromatina do anfitrião para suprimir genes interferona-responsivos antivirosos e para aumentar genes inflamatórios. O estudo está actualmente disponível no server da pré-impressão do bioRxiv*.

Estudo: SARS-CoV-2 reestrutura a arquitetura da cromatina do anfitrião. Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock
Estudo: SARS-CoV-2 reestrutura a arquitetura da cromatina do anfitrião. Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock

Fundo

SARS-CoV-2, o micróbio patogénico causal da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), é envolvido, positivo-sentido, o vírus único-encalhado do RNA que ataca primeiramente pilhas epiteliais nas vias respiratórias humanas. Da perspectiva da evolução viral, é conhecido que as mutações que aparecem na proteína do ponto SARS-CoV-2 sob a pressão positiva da selecção são principal responsável para aumentar a aptidão viral em pilhas de anfitrião. Contudo, é igualmente importante compreender como SARS-CoV-2 modula a rede da cromatina do anfitrião para facilitar a evasão imune e para induzir conseqüências clínicas persistentes.

A rede mamífera inteira da cromatina contem diversas camadas de arquiteturas, incluindo compartimentos de A/B, domínios de associação topológicos (TADs), e laços da cromatina, que regulam colectivamente as funções nucleares vitais, incluindo a transcrição do gene, a réplica, a recombinação, e do dano do ADN reparo.

No estudo actual, os cientistas investigaram como SARS-CoV-2 afecta a arquitetura tridimensional da cromatina do anfitrião para melhorar a aptidão imune. Avaliaram a alteração da cromatina do anfitrião na enzima deconversão 2 (ACE2) - expressando as pilhas epiteliais alveolares humanas que foram contaminadas com SARS-CoV-2.

Observações importantes

Conduzindo in situ Olá!-c, os cientistas detectaram e determinaram por pares as interacções entre regiões do cromossoma através do genoma inteiro em pilhas vírus-contaminadas e zombaria-contaminadas (do controle). Os resultados revelaram uma alteração significativamente difundida da arquitetura cromática em pilhas de SARS-CoV-2-infected, com a desregulação a mais alta em interacções cromáticas interurbanas. Com análise mais aprofundada, os cientistas observaram que os domínios da cromatina estão enfraquecidos freqüentemente, e os laços da cromatina são desregularizados freqüentemente. Além disso, a nível intra-cromossomático, observaram uma redução global em interacções da cromatina da curto-distância e um aumento na distância meados de-à-longa e em interacções extremamente interurbanas. Similarmente, a nível inter-cromossomático, observaram uma interacção transporte-cromossomática aumentada. Colectivamente, estas observações indicam a alteração de SARS-CoV-2-induced da divisão em compartimentos cromática.

Em relação à cromatina a divisão em compartimentos defects, elas notou uma redução global do compartimento de A e Um--b ao interruptor, com as 30% das regiões genomic que mostram a redução ou a comutação compartmental. Avaliando características epigenomic das regiões suscetíveis às alterações compartmental, observaram que os compartimentos de A e de B estão perdendo a identidade e a estão comutando entre si.

Reprogramming de Epigenomic

Para compreender o mecanismo de alterações compartmental, os cientistas conduziram Microplaqueta-Segs. de alterações activas e repressivas do histone como estas alterações são enriquecidas em compartimentos de A e de B, respectivamente. Interessante, observaram que embora total as alterações permaneceram inalteradas após a infecção, havia uma redução significativa de H3K27ac, que é uma marca activa do histone associada com a activação transcricional mais alta.

Simultaneamente, observaram um aumento moderado de marcas recessivos do histone, incluindo H3K9me3, depois da infecção. Importante, observaram uma correlação significativa entre o enfraquecimento do compartimento de A e a redução da marca activa do histone. Colectivamente, os resultados indicam que SARS-CoV-2 induz defeitos da divisão em compartimentos reprogramming a alteração da cromatina.

Interacções Intra-TAD

Em relação a outras estruturas cromáticas, os cientistas observaram uma redução global nas cis-interacções dentro de TADs (interacções intra-TAD) após a infecção, que era cis-interacções inalteradas ou aumentadas perto acompanhadas fora de TADs. Contudo, estas mudanças não foram associadas com uma perda de identidade de TAD. Para compreender a base de interacções intra-TAD reduzidas, avaliaram um emperramento da cromatina de dois organizadores principais de TAD, a saber CTCF e coesão. Os resultados revelaram que uma prostração drástica da coesão das regiões intra-TAD é principal responsável para o enfraquecimento das interacções. Em relação às mudanças epigenéticas em TADs vírus-sensível, identificaram aquele depois da infecção, uma indução de H3K9me3 é associada com a prostração da coesão e a redução subseqüente de interacções intra-TAD.            

impactos Immuno-patológicos de reprogramming da cromatina

Duas mudanças immuno-patológicas principais observadas nos pacientes COVID-19 severos incluem o tipo atrasado ou suprimido - 1 resposta da interferona e inflamação excessiva. Neste estudo, os cientistas desenvolveram mapas tridimensionais do genoma e do epigenome. Observaram que a infecção SARS-CoV-2 causou a supressão transcricional do tipo - 1 gene e sensor antivirosos interferona-responsivos do vírus notàvel mudando interacções da actividade e do realçador-promotor do realçador. Além disso, observaram que SARS-CoV-2 causou a indução transcricional de genes inflamatórios por excepcionalmente e significativamente aumentando a marca H3K9me3 em seus promotores.

Significado do estudo

O estudo destaca um mecanismo potencial de reprogramming de SARS-CoV-2-mediated da rede da cromatina do anfitrião e do seu impacto em características immuno-patológicas de COVID-19. Os resultados do estudo fornecem um trajecto novo para caracterizar mais impactos epigenomic persistentes da infecção SARS-CoV-2.

observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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