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Ensaios clínicos durante uma pandemia - lições de COVID-19

Os ensaios clínicos são vitais e em curso, particularmente durante a pandemia actual. Contudo, o risco das variações permanece um interesse.

Um número de patologistas clínicos do laboratório de Cerba apresentaram recentemente algumas aproximações em como controlar SARS CoV 2 variações durante o processo do ensaio clínico.

O Dr. Benedicte Roquebert é baseado no departamento da microbiologia do laboratório de Cerba e trabalha nas doenças emergentes, sendo o autor de 33 publicações internacionais em assuntos relacionados.

O Dr. Stephanie Haim-Boukobza tem o funcionamento extensivo da experiência como um virologist em ajustes do hospital e da universidade, assim como laboratórios privados em França. Foi com Cerba desde 2017 e transformou-se a cabeça de Infectology em 2018.

O Dr. Souad Mehlal é um patologista clínico que se junte a Cerba em 2017 para se especializar na imunologia e no immunopathology e é agora principal da bioquímica, da imunologia e da Pharma-Toxicologia. Igualmente foi o autor de publicações científicas numerosas.

A pesquisa de Cerba é o braço farmacêutico da revelação de cuidados médicos de Cerba. Os cuidados médicos de Cerba são sediados em Paris, França. A empresa emprega sobre o pessoal 8.500, incluindo sobre 130 patologistas, e as condutas 40 milhão testes anualmente.

Da transição pré-clínica à clínica e na comercialização, nos apoios dos cuidados médicos de Cerba que emergem e em biotechs estabelecidos completamente aos grandes clientes globais do pharma. A empresa é conhecida para suas parcerias próximas, freqüenta o contacto com e a disponibilidade aos clientes.

 

Que é uma variação? Que são os tipos diferentes de variações?

Como todos os vírus do RNA, o SARS CoV 2 pode transformar-se durante cada réplica. A maioria de mutações vão despercebidas, mas uma mutação pode conduzir a uma tensão nova que emerge. Isto é chamado uma variação. Há uns tipos diferentes das variações - a variação do interesse, a variação do interesse e a variação sob a monitoração.

Uma variação do interesse (VOC) é uma variação que possa aumentar o transmissibility ou o resultado em um impacto não-favorável na epidemiologia do SARS CoV 2. Pode igualmente aumentar a severidade clínica, afecta adversamente o controle do SARS CoV 2 ou as medidas de prevenção epidémicas ou podem impactar um teste do diagnóstico.

Um paciente contaminado com uma variação do interesse deve isolar-se para mais por muito tempo, ou pode ser necessário empregar medidas específicas controlar o caso.

Uma variação do interesse (igualmente conhecido como uma variação sob a investigação) caracteriza tipicamente uma mutação associada com as diferenças fenotípicas mas não um aumento no transmissibility. Este tipo da mutação pode ser responsável para a transmissão, casos múltiplos ou conjuntos.

Uma variação sob a monitoração não tem nenhuma implicação em relação às mudanças virological, epidemiológicas ou clínicas, mas é importante monitorar este tipo da variação a fim seguir sua evolução e compreender melhor o vírus.

Além das variações, há outras maneiras que um vírus pode ser classificado?

Sim. As classificações moleculars podem ser usadas para atribuir clades, linhagem ou mutações. O software de NEXSTRAIN atribui clades com o número do ano (por exemplo, 19, 20), o pedido da chegada (por exemplo, A, B, C, D) e a atribuição filogenética da linhagem global nomeada da manifestação.

Por exemplo, para a variação BRITÂNICA, o NEXSTRAIN e o GISAID seriam 20I/501Y.v1 do PANGOLIN ou do B.1.1.7 - é o mesmo vírus.

O 6 de maioth, a saúde pública Inglaterra (PHE) classificou B.1.617.2 como uma variação do interesse devido à situação na Índia e no Reino Unido. Ainda considerou-se uma variação sob a investigação em França naquele tempo.

Poderia você dizer a nossos leitores mais sobre as mutações chaves e como estes difere entre variações?

A mutação de D614G apareceu em março de 2020. Esta mutação não estava actual em Wuhan no início, mas está agora actual em todas as tensões que nós vemos em nossos pacientes. Quando esta mutação puder aumentar a carga viral nos pacientes, não houve nenhum impacto clínico visto na presença desta mutação.

A variação BRITÂNICA foi descoberta em Kent em setembro de 2020. Havia umas discrepâncias na detecção de alvo de S com o ensaio Thermo de TaqPath Fisher, por meio de que um sinal reconheceu uma mutação. O ensaio Thermo de Fisher detectou um supressão (69/70) reconhecendo uma posição ausente que estasse presente nesta variação BRITÂNICA.

Na variação BRITÂNICA (B.1.1.7), há uma mutação específica que seja muito importante - N501Y. Esta tensão foi descrita como mais contagioso, com cargas virais mais altas. Nossa equipe foi o autor de uma publicação que esboça como esta tensão pode conduzir a uma apresentação mais severa e a um risco aumentado de hospitalização e de fatalidade.

O sul - a variação africana (B.1.351) foi descoberta igualmente em setembro de 2020. As mutações observadas nesta variação incluem N501Y como a variação BRITÂNICA, assim como 417N, que pode impactar o emperramento aos receptors ACE2. A mutação 484K encontrada nesta variação tem um impacto negativo na eficácia vacinal.

Esta tensão pode igualmente aumentar o transmissibility e apresentar uma carga viral mais elevado, mas menos do que aquela da variação BRITÂNICA. A severidade clínica é aumentada, assim como o risco de hospitalização e de fatalidade.

A presença destas mutações cria um ambiente que introduza a resistência provável à imunização - imunização natural e através da vacinação.

A variação (P1) brasileira foi descoberta em outubro de 2020. As mutações observadas nesta variação são 501Y e 417T, que podem impactar o emperramento a ACE2. A mutação 484K está igualmente actual, que pode ter um impacto na forma do ponto.

Contagiousness, resistência à imunização, ao transmissibility e à mortalidade poderia ser aumentado, mas os estudos são em curso nesta área.

Há muitas outras variações, incluindo o B.1.525 variante (que está vendo a predominância aumentada em França) e outras linhagens como a linhagem californiana.

Uma variação que causa actualmente o interesse é a variação B.1.617 da linhagem indiana. Há três variações diferentes actuais na Índia, e esta linhagem indiana apresenta duas mutações específicas - 452R e/ou o E484Q.

Uma destas variações - B.1.617.2 - é classificado como um VOC por PHE devido a seus níveis elevados de transmissibility. A maioria das tensões na Índia é desta variação.

Que impacto estas variações têm na epidemiologia?

Inicialmente, as tensões 19A e 19B de SARS CoV 2 originaram em Wuhan, com outras tensões que evoluem. Cada vez que a tensão da maioria muda, há uma onda das infecções e vice-versa. A pergunta a pedir é se a tensão provoca uma onda ou se a onda induz uma tensão nova.

Esta pergunta é difícil de responder porque há um balanço delicado a considerar.

Em um lado, nós temos factores tais como medidas da barreira, confinamento, o teste válido e o traçado eficiente do contacto; e nos outro, nós temos factores tais como diminuições em medidas da barreira, de-confinamento, contagiousness crescente da tensão, teste e/ou traçado do contacto ou saturação não-válida dos sistemas de saúde.

No verão 2020, alguns países viram uma diminuição em medidas da barreira devido aos feriados, e subseqüentemente um aumento nos casos em agosto e setembro que fizeram com que o sistema de saúde fosse saturado completamente.

A onda mais recente em dezembro de 2020 e janeiro de 2021 era diferente, contudo. Não havia nenhuma diminuição em medidas da barreira, mas a variação BRITÂNICA (B.1.1.7) pareceu e foi tão contagioso que uma nova onda ocorreu devido a esta.

A situação mundial considera os EUA, a Ámérica do Sul, a Europa e a Índia, como as regiões impactaram mais. Entrementes, os países gostam de Israel, Austrália e Japão está controlando SARS CoV 2 devido às taxas altas de vacinação.

Que impacto as variações têm no desempenho do teste?

A mutação em genes do ponto pode conduzir aos problemas em termos da detecção de sinal. O teste Thermo de Fisher TaqPath mencionado mais cedo poderia potencial ser afectado por mutações porque um dos sinais foi gerado após a amplificação de uma região na mesma posição que o supressão de 69/70.

Desde que este supressão estou presente na variação BRITÂNICA, o sinal não poderia ser amplificado.

Estas edições podem conduzir aos resultados do negativo falso, particularmente onde um teste não pode detectar a presença das tensões actualmente de circulação.

Se um patologista ou um virologist observam discrepâncias ao testar, é importante que notificam o FDA ou uma organização equivalente que há um problema com um sinal do PCR. Três técnicas apresentam tipicamente este problema: O ensaio de TaqPath, de Accula e de Linea, mas pode ocorrer com todo o teste.

Devido a isto, é essencial usar uma técnica que amplifique alvos múltiplos. Se um teste pode somente amplificar um alvo, há uma possibilidade de um resultado do negativo falso se o teste encontra uma variação que não reconhece.

Como pode a ajuda variante dos ensaios da selecção endereçar esta edição?

Um ensaio variante da selecção é um ensaio que possa confirmar a presença de uma variação específica, assim como fornecer a informação vital que confirma a presença de uma variação que apresente menos eficácia a uma vacina, por exemplo.

Algumas mutações podem igualmente ser seleccionadas através do sinal do PCR - uma técnica que seja muito fácil de executar e são similares a um ensaio multiplex. , Contudo, oferece menos sensibilidade do que um ensaio da selecção, assim que este deve ser levado em consideração ao interpretar os resultados.

Um outro tipo útil de ensaio é baseado em TEM. Esta técnica pode detectar uma mutação ou um tipo selvagem tensão comparando temperaturas da hibridação.

Nós executamos milhares de testes de selecção pelo dia em nosso laboratório, permitindo nos de publicar dados detalhados documentando variações regionais através de França, incluindo seguindo a variação BRITÂNICA cada vez mais predominante desde janeiro até fevereiro.

Nós começamos a trabalhar em uma solução arranjando em seqüência do SARS CoV 2 no laboratório de Cerba em maio de 2020. Nosso objetivo não era diagnóstico clínico porque nós já tivemos ferramentas eficientes, tais como RT-PCR multiplex, com uma capacidade de 10.000 testes diariamente.

Em lugar de, nós quisemos poder oferecer uma solução às companhias farmacéuticas que estão monitorando ensaios clínicos de tratamentos antivirosos novos ou de candidatos vacinais.

Os efeitos das variações e das mutações são quase exclusivamente em termos da proteína do ponto, no domínio receptor-obrigatório que interage com o receptor da pilha e no domínio do N-terminal. O domínio receptor-obrigatório e o domínio do N-terminal estaram presente na parte S1 da proteína do ponto que foi envolvida na interacção entre o vírus e a imunidade do anfitrião.

A corrente do ponto representa 1/10th da seqüência inteira do genoma. É possível arranjar em seqüência um único trajecto, os 29.903 nucleotides, do genoma do SARS CoV 2 através de arranjar em seqüência da próxima geração (NGS).

O ensaio de Sanger visa uma única costa com fragmentos até 1.000 nucleotides, quando o gene de S for ao redor 3.821 nucleotides. Nós podemos arranjar em seqüência apenas um trajecto do gene de S, mas não é possível usar um ensaio de Sanger se diversas tensões são misturadas.

Com a próxima geração que arranja em seqüência, nós podemos amplificar e arranjar em seqüência fragmentos curtos, mas este envolve a geração de milhões de fragmentos que são arranjados em seqüência individualmente. Esta aproximação é mais cara, mais complexo e mais tècnica exigindo.

Apesar destes desafios, é importante ter o genoma inteiro arranjado em seqüência a fim classificar variações em clades e procurar as mutações que impactam potencial o RT-PCR.

Que são as considerações típicas envolvidas em uma próxima geração que arranja em seqüência o ensaio?

As fases entre a preparação da biblioteca e a amplificação clonal são essenciais, e dois protocolos são possíveis: a aproximação captação-baseada ou a aproximação amplicon-baseada.

A aproximação amplicon-baseada é mais rápida e mais fácil de trabalhar com, mas é sujeita à variação do genoma e à falta da hibridação da primeira demão se há umas mutações em posições da primeira demão. Isto podia conduzir a arranjar em seqüência diferenças e a detecção incompatível de SARS novo CoV 2 mutações.

A aproximação captação-baseada toma mais por muito tempo e é mais cara, mas não é sujeita à variação do genoma porque tolera até 10 a 20% dos erros. A fim atribuir clades e linhagem, é importante assegurar profundidades apropriadas da cobertura à cobertura da garantia do genoma inteiro.

O centro europeu para a prevenção da doença e o controle (ECDC) fornece directrizes em torno do revestimento e de lineaging um segmento, a confirmação do reinfection e/ou a transmissão directa, os haplotypes das quase-espécies e/ou a detecção de micróbios patogénicos desconhecidos ou de tensões altamente divergentes.

As directrizes de ECDC exigem seqüências de ao redor 5 a 10% de RT-PCR positivo, com pontos iniciais abaixo de 28 ser representante de uma manifestação particular.

Que é o impacto das variações na vacinação?

As vacinas tais como Pfizer, Moderna e Comirnaty são compo de proteínas codificadas mRNA do ponto e desprovido da infectividade, conduzindo à síntese de anti-s anticorpos.

As vacinas da proteína da subunidade, as vacinas convencionais e as vacinas virais do vector tais como Vaxzevria por AstraZeneca, por Janssen ou por esputinique V são compor de um vector viral não-replicating que contenha a proteína do ponto da gene-codificação, alerta a síntese de anti-s anticorpos.

Um número de vacinas podem ainda afectar variações com a mutação de D614G ou a variação BRITÂNICA, impedindo a doença e impedindo a infecção.

Contudo, o sul - a variação africana (B.1.351) ou a variação brasileira (P.1) consideram vacinas tornar-se menos eficazes, por exemplo, a vacina de AstraZeneca demonstram somente a eficácia de ao redor 10% em impedir a doença com estas variações.

Os estudos recentes apresentados em New England Journal da medicina e do The Lancet na infecção entre povos vacinados destacaram o SARS novo CoV 2 infecções entre trabalhadores vacinados dos cuidados médicos do 16 de dezembro de 2020 ao 9 de fevereiro de 2021thth.

Estes estudos mostraram que após uma dose da vacina, havia umas infecções novas porque nenhuma protecção era no lugar, mas 15 dias após a segunda dose, havia muito poucas infecções novas, confirmando que a vacinação é benéfica em impedir infecções novas.

A fim impedir que o VOCs espalhe mais, nós temos que vacinar o mais cedo possível com vacinas existentes. Nós igualmente temos que aumentar a fiscalização viral do genoma a fim adaptar as vacinas para combinar o VOCs na região do alvo. Estes podem ser dados como um primeiro tiro ou o tiro de impulsionador até que nós possamos desenvolver uma vacina universal do SARS CoV 2.

Por que é importante monitorar marcadores imunes nos pacientes para ajudar a prever formulários clínicos severos de COVID-19?

No caso da doença controlada (maioria dos casos), os macrófagos alveolares, os linfócitos citotóxicos de T e os anticorpos específicos trabalham para neutralizar e eliminar pilhas contaminadas.

Em casos raros de infecção descontrolada, a inflamação sistemática pode ser provocada, especialmente por quantidades muito altas de cytokines proinflammatory como o interleukin 6. Este fenômeno é sabido como a tempestade do cytokine.

Esta resposta imune insalubre pode ser monitorada em um laboratório determinando os cytokines proinflammatory principais como o interleukin 6, interleukin-1 beta, gama da interferona e alfa de TNF. Muitos ensaios clínicos mostraram a eficácia de usar o anti-cytokine ou o receptor do cytokine que obstruem terapias nos casos COVID-19 severos.

Um outro caminho importante é o caminho da interferona, que joga um papel chave na infecção do SARS CoV 2. Há ao redor 17 tipos de tipo mim interferona, incluindo o alfa, beta, etc. Estes jogam um papel vital na imunidade antivirosa e antitumoral e são segregados por muitos tipos da pilha, mas primeiramente por pilhas dendrítico do plasmacytoid.

Estas interferonas ligam a seus receptors específicos da interferona (A, AR 1 e 2) que induzem a fosforilação do receptor por quinase específicas e então do recrutamento das proteínas do STAT que podem controlar programas distintos da expressão genética para respostas antivirosas, respostas anti-inflamatórios e os caminhos regulamentares.

Infelizmente, o SARS CoV 2 e outros coronaviruses podem escapar este caminho produzindo as proteínas como NSPs que permitem o reconhecimento do vírus, ORF3a que inibe o emperramento ao receptor e ao ORF6, que inibe a translocação nuclear de STAT1 e inibe então efeitos da interferona.

Aproximadamente 80% dos pacientes COVID-19 desenvolvem uma resposta imune eficiente e são assintomáticos ou desenvolvem a doença suave. Ao redor 40% desenvolvem sintomas respiratórios severos com dispnéia, e em casos raros, 5% dos pacientes são críticos com a síndrome de aflição respiratória aguda que conduz à admissão à unidade de cuidados intensivos, frequentemente culminando na deficiência orgânica e na morte do multi-órgão.

Muitos factores de risco foram identificados, por exemplo, idade, obesidade e diabetes. Contudo, há igualmente uma variabilidade individual importante em prever a evolução clínica destes pacientes; e identificar estes marcadores com carácter de previsão específicos transformou-se um foco principal do trabalho em Cerba.

Como Cerba está trabalhando para identificar estes marcadores com carácter de previsão?

Primeiramente, nós focalizamos na assinatura da interferona, medindo transcritos da interferona por RT-PCR, e calculando uma contagem do ISG. Muitos papéis destacaram o defeito do caminho da interferona predominante em pacientes críticos, significando que a contagem do ISG poderia, conseqüentemente, ser um indicador para COVID-19 severo.

Os testes para a assinatura da interferona estão actualmente em desenvolvimento em Cerba.

Um outro caminho interessante envolve a neutralização das interferonas pela presença de autoantibodies específicos. Isto foi esboçado em um papel publicado pelo bastardo de Paul, que trabalha na equipe de Jean Laurent Casanova no instituto da imaginação no hospital de Necker em Paris.

Relatórios bastardos de Paul que pelo menos 101 dos 987 pacientes com pneumonia COVID-19 risco de vida teve autoantibodies de neutralização de IgG. Treze destes pacientes tiveram a ômega da anti-interferona, 36 tiveram os anticorpos específicos aos 13 tipos de alfa da interferona, e 52 tiveram ambos os tipos de autoantibodies.

Estes autoantibodies não foram encontrados em 663 indivíduos com infecção assintomática ou suave do SARS CoV 2, e estavam somente actuais em quatro dos 1.227 indivíduos saudáveis.

Os pacientes com COVID-19 risco de vida exibem titers altos dos autoantibodies contra o tipo - interferonas 1. O paciente com autoantibodies foi envelhecido 25 a 87 anos velho, e os pesquisadores viram uma grande predominância dos homens neste estudo.

Paul bastardo e seus colegas mostraram que a presença de autoantibodies contra a interferona alpha-2 e a ômega neutraliza o efeito deste cytokine in vitro e que o vírus pode replicate apesar da presença da interferona alpha-2 na presença destes autoantibodies. Igualmente mostraram que todos os tipos de interferona podem ser implicados.

Um papel recente do bastardo de Paul igualmente demonstrou que estes autoantibodies puderam ser envolvidos em outras infecções virais. O papel mostrou que podem conduzir às reacções adversas a algumas vacinas como a vacina da febre amarela - uma vacina viral viva qual pode ser usado com os pacientes positivos para estes anticorpos da anti-interferona.

Este resultado sugere que estes autoantibodies possam ser determinados a fim prever a doença severa relativa à infecção do SARS CoV 2. Podem igualmente ser usados para prever reacções adversas com algumas vacinas virais vivas quando potencial jogar um papel em algumas doenças auto-imunes, mas este tiver ser demonstrado ainda.

Cerba assinou recentemente um contrato da colaboração com o instituto da imaginação para continuar este trabalho e para identificar a predominância destes autoantibodies na população francesa.

Nós estamos trabalhando para compreender a origem destes autoantibodies e para determinar se há um fundo genético. Nós igualmente estamos trabalhando em transferência e na esperança da tecnologia desenvolver um teste apropriado para pacientes e ensaios clínicos.

Pode você dizer nossos leitores sobre o significado do marcador plasmático do calprotectin?

Calprotectin é um heterodimer formado de duas proteínas - S100A8 e S100A9 - que é produzido por monocytes e por neutrófilo ativados na circulação e em tecidos inflamados.

O papel de Calprotectin no processo inflamatório é conhecido, especialmente na doença de entranhas inflamatório, onde é usado no diagnóstico e como um marcador com carácter de previsão. Seu papel na patogénese, no diagnóstico e na monitoração da doença reumático tem atraído igualmente muita atenção nos últimos anos.

Calprotectin poderia ser um marcador do candidato para a continuação da actividade da doença em muitas doenças auto-imunes, onde pode prever que a resposta ao tratamento ou a doença têm uma recaída.

O papel com carácter de previsão do calprotectin em COVID-19 foi descrito em diversos papéis, incluindo um por Aymeric Silvin do instituto de Gustavo Roussy em França, que descreveu diversas anomalias no compartimento mielóide com as grandes quantidades de calprotectin produzidas.

As pilhas de Monomyeloid exibem fenótipos immunosuppressive nos casos COVID-19 severos com uma predominância de baixos monocytes clássicos de HLA-DR e prejuízo do ponto baixo CD14 nonclassical e dos monocytes CD16 nonclassical altos.

Há igualmente um lymphopenia profundo de B e de T e uma acumulação dos neutrófilo CD10 baixo, CD101 e CXCR-4 imaturos com um perfil immunosuppressive no sangue e nos pulmões, que sugere um myelopoiesis da emergência.

Este fenômeno correlaciona com significativamente os níveis elevados de calprotectin plasmático - mais altamente do que o interleukin 6 níveis. Estes dados sugerem que olhar o fenótipo especial dos monocytes e dos neutrófilo, junto com o nível do plasma do calprotectin, poderia fornecer biomarkers robustos para COVID-19 severo.

Nós igualmente assinamos um contrato da cooperação com o instituto de Gustave Roussy para levar a cabo este trabalho no calprotectin plasmático, e nós estamos validando actualmente um teste potencial em Cerba.

Os sinais genéticos têm um papel a jogar em resposta à infecção do SARS CoV 2?

Uma escala de sinais genéticos foi caracterizada já bem pela equipe de Jean Laurent Casanova, que criou o esforço genético humano de COVID - um consórcio internacional que aponta descobrir a base genética e imunológica humana dos vários formulários clínicos da infecção do SARS CoV 2.

Zhang e seus colaboradores usaram uma aproximação do gene do candidato para identificar pacientes com COVID-19 severo que teve a perda da mutação de função em 13 locus humanos conhecidos para governar pedágio-como o receptor (TLR) 3 e o tipo regulador do dependente (IRF) do factor 7 da interferona - 1 imunidade da interferona à pneumonia do virus da gripe.

Igualmente descreveram 23 pacientes COVID-19 com perda de variação da função no receptor 1 e 2 de TLR3, de interferona IRF7 e de interferona A com transmissão recessivo ou dominante autosomal.

Os pacientes estavam entre 17 e 77 anos velho, e a equipe demonstrou que os fibroblasto humanos que levam esta mutação são vulneráveis a SARS CoV 2. , Concluíram conseqüentemente que erros inatos de TLR3, de IRF7 e de receptor 1 e 2 da interferona, tipo dependente - 1 imunidade da interferona poderia ser a base da pneumonia COVID-19 risco de vida nos pacientes sem a infecção severa prévia.

Há uma evidência clara para destacar a importância do tipo - 1 caminho da interferona na ocorrência de formulários clínicos severos de COVID-19. O tipo - 1 resposta da interferona pode ser controlado com técnicas de teste biológicas actualmente em desenvolvimento em Cerba, incluir autoantibodies contra o tipo - 1 interferona e assinatura da interferona.

Igualmente demonstrou-se que em casos severos de COVID-19, o compartimento mielóide está perturbado, tendo por resultado um fenótipo immunosuppressive com a produção de uma quantidade alta de alarmins, tais como o prolactin plasmático. Os testes para a quantificação do calprotectin plasmático estão em desenvolvimento em Cerba e serão disponíveis muito logo.

Sobre a pesquisa de Cerba

Por mais de 35 anos, a pesquisa de Cerba tem ajustado o padrão do sector para a conduta exemplar do ensaio clínico. Hoje, através de cinco continentes, com um foco na medicina da precisão, nós estamos mudando o paradigma do papel do laboratório central na pesquisa clínica complexa.

Do início do protocolo com a revelação e ao mercado, nossos peritos apaixonado entregam o laboratório especializado e personalizado o mais de alta qualidade e as soluções diagnósticas. Sócio connosco para que a estratégia a mais eficiente actualize seus Biotech e produtos farmacêuticos mais logo e melhorem no mundo inteiro as vidas dos pacientes.


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