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As variações nas genéticas ACE2 humanas associaram com a susceptibilidade do coronavirus

As variabilidades encontradas nos pacientes contaminados com o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) das regiões e das afiliações étnicas diferentes conduziram cientistas investigar o papel da variação genética humana em determinar a severidade da doença da doença 2019 do coronavirus (COVID-19). Com tal fim, diversos estudos genoma-relacionados revelaram as associações importantes que existem entre a infecção SARS-CoV-2 e os genes do anfitrião.

Estudo: Susceptibilidades das variações ACE2 genéticas humanas na infecção do coronavirus. Crédito de imagem: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Variações genéticas em ACE2

SARS-CoV-2, assim como diversos outros coronaviruses que incluem SARS-CoV e o coronavirus humano NL63 (HCoV-NL63) utilizam o receptor deconversão da enzima 2 (ACE2) para ganhar a entrada em pilhas de anfitrião. Na superfície destes vírus senta a proteína viral do ponto (s), que consiste nos domínios S1 e S2. O domínio S1 interage primeiramente com o ACE2 com seu domínio receptor-obrigatório (RBD) para permitir a fusão de S2-mediated do vírus à pilha de anfitrião.

Até agora, diversos estudos identificaram as variações numerosas no gene ACE2 que foram associadas com a hipertensão arterial, o curso mellitus, cerebral do diabetes, a doença arterial coronária, a espessura de parede septal do coração, e a hipertrofia ventricular. ACE2 igualmente actua como um vasodilator e exerce efeitos modulatory críticos no sistema cardiovascular.

Quando ACE2 for o receptor para SARS-CoV, SARS-CoV-2, e HCoV-NL63, é igualmente a causa determinante genética principal da escala do anfitrião e do tropismo do tecido para estes vírus. Contudo, toda a associação entre estas variações do gene ACE2 e seu emperramento com o SARS-CoV-2 e a susceptibilidade subseqüente da infecção SARS-CoV-2 é desconhecida.

Em um estudo recente publicou no bioRxiv do server da pré-impressão, * os pesquisadores procurados compreender a variabilidade genética em ACE2 que pode contribuir aos resultados clínicos incompatíveis de COVID-19. Mais especificamente, os autores investigaram polimorfismo do único-nucleotide (SNPs) na região da codificação do gene ACE2.

Resultados do estudo

Os pesquisadores executaram uma série de experiências bioquímicas e funcionais para avaliar o impacto de ACE2 SNPs na interacção entre proteínas virais de S e sua entrada em pilhas em in vitro e in vivo modelos.

Em cima da identificação das variações previamente relatadas do único-nucleotide ACE2 (SNVs) que conduzem às mutações missense, os pesquisadores escolheram 12 ACE2 SNVs associado com as substituições do ácido aminado em ou perto da relação de proteínas de SARS-CoV-2, de SARS-CoV, e de HCoV-NL63 S. Dos estes SNVs, 4 foi encontrado para ter um resíduo transformado situado na relação com a proteína de SARS-CoV-2 ou de SARS-CoV S, o 537K, o M82I, e o D355N, assim como os 2 na relação da proteína de S e do D355N de HCoV-NL-63.

A afinidade obrigatória destas variações ACE2 foi avaliada através de uma plataforma computacional. Esta experiência encontrou que quando a maioria do ACE2 SNVs não exibiram nenhuma diferenças em sua interacção com as proteínas virais de S, o SNVs E37K, G352V, e D355N mostrado significativamente se reduziu ligar com determinadas proteínas de S.

A análise mais aprofundada com o cytometry de fluxo confirmou as capacidades obrigatórias diferentes das variações ACE2 às proteínas de S de SARS-CoV-2, de SARS-CoV, e de HCoV-NL63. Em particular, a variação de D355N foi encontrada para ser danificada significativamente entre todas as proteínas virais do threew S. De facto, esta variação teve um aumento significativo na energia livre obrigatória prevista, em afinidade obrigatória limitada com proteínas de S em ensaios baseados em celulas e de superfície da ressonância (SPR) do plasmon, assim como na susceptibilidade reduzida à infecção SARS-CoV-2 autêntica em in vitro e in vivo modelos.

“Baseou na análise da estrutura de ACE2 complexed com SARS-CoV-2 RBD, o laço em uma beta-folha (K353-R357) de ACE2 é crítico para o emperramento de RBD, e a mutação de D355N poderia interromper a estrutura da beta-folha, que pôde explicar porque o mutante de D355N é refractário à ligação pela proteína do ponto SARS-CoV-2.”

Probabilidade futura

A identificação dos factores genéticos que determinam o resultado clínico da infecção SARS-CoV-2 é biològica e medicamente significativa para compreender a patogénese de COVID-19, assim como apoiar a revelação de medidas defensivas adequadas. Com tal fim, os resultados do estudo actual fornecem uma introspecção em como ACE2 SNVs interagem com as proteínas de S de vário HCoVs diferentemente.

Um trabalho mais adicional é necessário confirmar o significado clínico destes resultados nos seres humanos. Contudo, os dados discutidos nisto sugerem que os polimorfismo ACE2 poderiam determinar a susceptibilidade humana à infecção SARS-CoV-2, particularmente porque se relacionam às diferenças étnicas e geográficas.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

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