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« Sybodies » se protègent contre SARS-CoV-2 dans le modèle de hamster

Les chercheurs en Chine, aux Pays-Bas, en France, et en Suisse ont recensé les nanobodies ou les « sybodies » synthétiques cette activité de neutralisation efficace de document contre le coronavirus de syndrôme respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) - l'agent responsable de la pandémie actuelle de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19).

Les études structurelles et biophysiques ont indiqué que les sybodies ont arrêté le domaine récepteur-grippant (RBD) de la protéine virale de pointe agissant l'un sur l'autre avec de l'enzyme de conversion de l'angiotensine humaine 2 (ACE2) de récepteur de cellule hôte.

Comme récent rapporté dans les transmissions de nature de tourillon, le MR3 sybody a montré l'affinité obligatoire la plus élevée pour la pointe RBD et l'activité de neutralisation la plus efficace contre les pseudoviruses SARS-CoV-2.

L'équipe a également prouvé qu'administration préventive de cette charge virale réduite de l'élément MR3 efficace et protégée contre les dégâts de poumon dans les hamsters infectés avec le virus.

« Nos résultats préparent le terrain pour le développement des nanobodies thérapeutiques contre COVID-19 et présentent une stratégie pour le développement rapide des interventions médicales visées pendant une manifestation, » écrit Dianfan Li de l'Académie des sciences chinoise à Changhaï et collègues.

Plus au sujet des nanobodies en tant que thérapeutique potentielle

L'étape initiale du procédé de l'infection SARS-CoV-2 est assistée par la protéine virale de pointe quand son RBD grippe au récepteur humain ACE2 de cellule hôte.

Par conséquent, la pointe RBD a été un objectif primaire pour le développement des anticorps de neutralisation qui évitent ce grippement ACE2.

les anticorps Lama-dérivés d'unique-domaine sont des nanobodies d'environ 15 kilodaltons qui offrent des avantages par rapport aux anticorps conventionnels en termes de leur biodisponibilité, facilité de production, et aptitude au bureau d'études de protéine.

En outre, « en tant qu'anticorps à chaîne unique, les bibliothèques nanobody sont moins complexes pour construire et l'écran, activant le choix in vitro des cahiers de haut-affinité dans relativement une courte durée, en général 2-4 semaines, » écrit Li et collègues.

Au-dessus des semaines récentes, plusieurs groupes de principale recherche ont rapporté le rétablissement des nanobodies qui neutralisent SARS-CoV-2.

« Cependant, in vivo l'efficacité de tels nanobodies reste à vérifier, » dit l'équipe.

Que les chercheurs ont-ils fait ?

Li et collègues ont sélecté 99 (des sybodies) contre la pointe RBD par choix in vitro utilisant trois bibliothèques nanobody de haut-diversité. Environ la moitié des sybodies a montré l'activité de neutralisation contre SARS-CoV-2.

« La plate-forme in vitro était efficace en produisant des sybodies de neutralisation ; le choix a pris deux semaines, » dit l'équipe.

Les études structurelles et biochimiques ont prouvé que trois des sybodies - SR4, MR17, et MR3 - tout le SARS-CoV-2 neutralisé en bloquant l'interaction RBD-ACE2.

Chacun des trois sybodies a formé des composés de haut-affinité avec la pointe RBD, avec MR3 montrant l'affinité la plus grande (KD=1.0nM).

Les analyses de neutralisation ont également indiqué que MR3 a montré l'activité de neutralisation la plus efficace contre les pseudoviruses SARS-CoV-2.

Pouvoir croissant en augmentant la valence

Puisque la valence croissante est une technique courante employée pour améliorer le pouvoir des nanobodies, les chercheurs ont conçu trois types de sybodies bivalents, y compris la fusion biparatopic de deux sybodies différents et la fusion de FC-fusion et tandem de la même chose sybody.

Avec le MR3 monovalent, le MR3-MR3 bivalent a augmenté le pouvoir de ceci sybody par plus le fois de 40.

Pouvoir vérifiant des sybodies in vivo

Pour vérifier in vivo la protection contre SARS-CoV-2, l'équipe a entrepris une expérience utilisant les hamsters, qui sont connus pour développer des symptômes sévères après l'infection avec le virus.

Puisque les nanobodies ont des demi vies très courtes de sérum dû à leur taille minutieuse, l'équipe a protégé par fusible MR3-MR3 aux N-terminus d'un domaine albumine-grippant (ABD), qui est connu pour étendre la demi vie de diffusion de ses associés de fusion.

En plus de MR3-MR3-ABD, Fc-MR3 a été également employé, avec les sybodies de non-neutralisation Sb92-Sb44-ABD et Fc-Sb2 pour l'ABD et la FC-fusion, respectivement, comme contrôles.

Avec les hamsters non infectés, défi avec SARS-CoV-2 vivent la sévère perte de poids entraînée par virus - environ de 20% - à côté de l'infection suivante du jour quatre.

L'équipe enregistre à cette gestion intrapéritonéale de MR3-MR3-ABD six heures avant la perte de poids réduite d'infection parmi ces hamsters par environ 50%.

En outre, bien que les hamsters Fc-MR3 aient détruit le grammage pendant les 2 premiers jours suivant l'infection, ils ont regagné les grammages qui ont presque atteint ceux des animaux dans le groupe non infecté. Les contrôles sybody de non-neutralisation n'ont montré aucune protection contre la perte de poids parmi les animaux.

Que diriez-vous des dégâts de charge virale et de poumon ?

L'ARN viral charge dans les poumons était réduit par environ de 7 fois parmi les hamsters qui ont reçu MR3-MR3-ABD, avec ceux qui ont reçu Sb92-Sb44-ABD.

Compatible avec la perte de poids donne droit, la gestion de Fc-MR3 réduit l'ARN viral chargent par des 6 spectaculaires enregistrent10, tombant à la limite de détection.

En conclusion, l'analyse histopathologique a confirmé que MR3-MR3-ABD a assuré la protection modeste contre les dégâts de poumon, alors que Fc-MR3 assurait la protection presque pleine.

Une base préliminaire pour que la thérapeutique nanobody combatte COVID-19

L'équipe dit la forme de résultats une base préliminaire pour le développement de la thérapeutique nanobody pour COVID-19.

« Utilisant l'élément le plus efficace, nous avons expliqué que les nanobodies peuvent assurer la protection préventive des hamsters contre l'infection SARS-CoV-2, » dit Li et collègues.

« Nos résultats devraient encourager le développement de la thérapeutique nanobody à combattre COVID-19 ou de futures manifestations virales, » ils concluent.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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