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“Sybodies„ protegge da SARS-CoV-2 nel modello del criceto

I ricercatori in Cina, nei Paesi Bassi, in Francia ed in Svizzera hanno identificato i nanobodies o “gli sybodies„ sintetici quell'attività di neutralizzazione potente contro il coronavirus di sindrome respiratorio acuto severo (SARS-CoV-2) - l'agente della mostra responsabile della pandemia in corso di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19).

Gli studi strutturali e biofisici hanno rivelato che gli sybodies hanno fermato il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) della proteina virale della punta che interagisce con l'enzima di conversione dell'angiotensina umano 2 (ACE2) del recettore cellulare ospite.

Come recentemente riferito nelle comunicazioni della natura del giornale, il MR3 sybody ha esibito il più alta affinità obbligatoria per la punta RBD e l'attività di neutralizzazione più potente contro gli pseudoviruses SARS-CoV-2.

Il gruppo egualmente ha indicato che l'amministrazione di questa costruzione potente MR3 hanno diminuito il caricamento virale e protetto profilattici contro danno ai polmoni in criceti infettati con il virus.

“I nostri risultati aprono la strada per lo sviluppo dei nanobodies terapeutici contro COVID-19 e presentano una strategia per lo sviluppo rapido degli interventi medici mirati a durante lo scoppio,„ scrive Dianfan Li dall'accademia delle scienze cinese a Shanghai e colleghi.

Più circa i nanobodies come terapeutica potenziale

La fase iniziale del trattamento di infezione SARS-CoV-2 è mediata dalla proteina virale della punta quando il suo RBD lega al recettore cellulare umano ACE2 ospite.

Di conseguenza, la punta RBD è stata un obiettivo primario per lo sviluppo degli anticorpi di neutralizzazione che impediscono questa associazione ACE2.

gli anticorpi Lama-derivati del unico dominio sono nanobodies di intorno 15 kilodaltons che offrono i vantaggi sopra gli anticorpi convenzionali in termini di loro biodisponibilità, facilità di produzione e docilità ad assistenza tecnica della proteina.

Studio: Un RBD d

Ancora, “come anticorpi a catena semplice, le librerie nanobody sono meno complesse costruire e lo schermo, permettendo alla selezione in vitro dei raccoglitori di alto-affinità relativamente in un periodo ridotto, in genere 2-4 settimane,„ scrive Li ed i colleghi.

Durante le settimane recenti, parecchi gruppi di ricerca indipendenti hanno riferito la generazione di nanobodies che neutralizzano SARS-CoV-2.

“Tuttavia, in vivo l'efficacia di tali nanobodies resta studiare,„ dice il gruppo.

Che cosa i ricercatori hanno fatto?

Li ed i colleghi hanno selezionato 99 (sybodies) contro la punta RBD tramite la selezione in vitro facendo uso di tre librerie nanobody di alto-diversità. Circa la metà degli sybodies ha esibito l'attività di neutralizzazione contro SARS-CoV-2.

“La piattaforma in vitro era efficiente nella generazione degli sybodies di neutralizzazione; la procedura di selezione ha richiesto due settimane,„ dice il gruppo.

Gli studi strutturali e biochimici hanno indicato che tre degli sybodies - SR4, MR17 e MR3 - tutto il SARS-CoV-2 neutralizzato bloccando l'interazione RBD-ACE2.

Tutti e tre i sybodies hanno formato i complessi di alto-affinità con la punta RBD, con MR3 che esibisce la più grande affinità (KD=1.0nM).

Le analisi di neutralizzazione egualmente hanno rivelato che MR3 ha esibito l'attività di neutralizzazione più potente contro gli pseudoviruses SARS-CoV-2.

Potenza aumentante aumentando valenza

Poiché la valenza aumentante è una tecnica comune usata per migliorare la potenza dei nanobodies, i ricercatori hanno costruito tre tipi di sybodies bivalenti, compreso la fusione biparatopic di due sybodies differenti e la fusione del tandem e di Fc-fusione degli stessi sybody.

Rispetto al MR3 monovalente, il MR3-MR3 bivalente ha aumentato la potenza di questo sybody più di dalla volta 40.

Potenza studiante degli sybodies in vivo

Per studiare in vivo la protezione contro SARS-CoV-2, il gruppo ha eseguito un esperimento facendo uso dei criceti, che sono conosciuti per sviluppare i sintomi severi dopo l'infezione con il virus.

Poiché i nanobodies hanno emivite molto brevi del siero a causa della loro dimensione minuscola, il gruppo ha fuso MR3-MR3 all'N-estremità di un dominio dell'albumina-associazione (ABD), che è conosciuto per estendere l'emivita di circolazione dei sui partner di fusione.

Oltre a MR3-MR3-ABD, Fc-MR3 egualmente è stato usato, con gli sybodies di neutralizzazione Sb92-Sb44-ABD e Fc-Sb2 per il ABD e la Fc-fusione, rispettivamente, come comandi.

Rispetto ai criceti non infetti, la sfida con SARS-CoV-2 vive perdita di peso severa causata virus - di intorno 20% - di giorno infezione seguente quattro.

Il gruppo riferisce che l'amministrazione intraperitoneale di MR3-MR3-ABD sei ore prima dell'infezione ha diminuito la perdita di peso fra questi criceti vicino intorno 50%.

Ancora, sebbene i criceti Fc-MR3 perdessero il peso durante i primi 2 giorni che seguono l'infezione, hanno riacquistato i pesi che quasi hanno raggiunto quelli degli animali nel gruppo non infetto. I comandi sybody di neutralizzazione non hanno mostrato alcuna protezione contro perdita di peso fra gli animali.

Che cosa circa il caricamento ed il danno ai polmoni virali?

Il caricamento virale del RNA nei polmoni è stato diminuito da approssimativamente 7 volte fra i criceti che hanno ricevuto MR3-MR3-ABD, rispetto a quelli che hanno ricevuto Sb92-Sb44-ABD.

Coerente con la perdita di peso risulta, l'amministrazione di Fc-MR3 ha ridotto il caricamento virale del RNA dei 6 drammatici registra10, cadendo al limite di segnalazione.

Per concludere, l'analisi istopatologica ha confermato che MR3-MR3-ABD ha assicurato la protezione modesta contro danno ai polmoni, mentre Fc-MR3 ha assicurato la protezione quasi completa.

Una base preliminare affinchè terapeutica nanobody combattano COVID-19

Il gruppo dice il modulo di risultati una base preliminare per lo sviluppo di terapeutica nanobody per COVID-19.

“Facendo uso della costruzione più potente, abbiamo dimostrato che i nanobodies possono assicurare la protezione profilattica dei criceti dall'infezione SARS-CoV-2,„ diciamo Li ed i colleghi.

“I nostri risultati dovrebbero incoraggiare lo sviluppo di terapeutica nanobody a combattere COVID-19 o scoppi virali futuri,„ concludono.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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