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“Sybodies” protege contra SARS-CoV-2 en modelo del hámster

Los investigadores en China, los Países Bajos, Francia, y Suiza han determinado nanobodies o “sybodies sintetizados” esa actividad de neutralización potente contra el coronavirus de la neumonía asiática (SARS-CoV-2) - el agente de la pieza de convicción responsable del pandémico en curso de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19).

Los estudios estructurales y biofísicos revelaron que los sybodies pararon el dominio receptor-obligatorio (RBD) de la proteína viral del pico que obraba recíprocamente con la enzima angiotensina-que convertía 2 (ACE2) del receptor humano de la célula huesped.

Según lo denunciado recientemente en las comunicaciones de la naturaleza del gorrón, el MR3 sybody exhibió la afinidad obligatoria más alta para el pico RBD y la actividad de neutralización más potente contra los pseudoviruses SARS-CoV-2.

Las personas también mostraron que la administración profiláctica de esta construcción potente MR3 redujo la carga viral y protegida contra daño de pulmón en los hámsteres infectados con el virus.

“Nuestros resultados pavimentan la manera para el revelado de nanobodies terapéuticos contra COVID-19 y presentan una estrategia para el revelado rápido de intervenciones médicas apuntadas durante un brote,” escribe a Dianfan Li de la academia de ciencias china en Shangai y colegas.

Más sobre los nanobodies como terapéutica potencial

El escenario inicial del proceso de la infección SARS-CoV-2 es mediado por la proteína viral del pico cuando su RBD ata al receptor humano ACE2 de la célula huesped.

Por lo tanto, el pico RBD ha sido un objetivo principal para el revelado de los anticuerpos de neutralización que previenen este atascamiento ACE2.

los anticuerpos Llama-derivados del único-dominio son nanobodies de alrededor 15 kilodaltons que ofrezcan ventajas sobre los anticuerpos convencionales en términos de su biodisponibilidad, facilidad de la producción, y docilidad a la ingeniería de la proteína.

Además, “como anticuerpos de cadena simple, las bibliotecas nanobody son menos complejas construir y la pantalla, habilitando la selección in vitro de aglutinantes de la alto-afinidad en relativamente un breve periodo de tiempo, típicamente 2-4 semanas,” escribe Li y a colegas.

Durante semanas recientes, varios grupos de investigación independientes han denunciado la generación de nanobodies que neutralizan SARS-CoV-2.

“Sin embargo, in vivo sigue habiendo la eficacia de tales nanobodies ser investigado,” dice a las personas.

¿Qué los investigadores hicieron?

Li y los colegas seleccionaron 99 (los sybodies) contra el pico RBD por la selección in vitro usando tres bibliotecas nanobody de la alto-diversidad. Alrededor la mitad de los sybodies exhibió actividad de neutralización contra SARS-CoV-2.

“La plataforma in vitro era eficiente en generar sybodies de neutralización; el proceso de selección tardó dos semanas,” dice a las personas.

Los estudios estructurales y bioquímicos mostraron que tres de los sybodies - SR4, MR17, y MR3 - todo el SARS-CoV-2 neutralizado cegando la acción recíproca RBD-ACE2.

Los tres sybodies formaron complejos de la alto-afinidad con el pico RBD, con MR3 exhibiendo la afinidad más grande (KD=1.0nM).

Los análisis de la neutralización también revelaron que MR3 exhibió la actividad de neutralización más potente contra los pseudoviruses SARS-CoV-2.

Potencia cada vez mayor aumentando valencia

Puesto que la valencia cada vez mayor es una técnica común usada para aumentar la potencia de nanobodies, los investigadores dirigieron tres tipos de sybodies bivalentes, incluyendo la fusión biparatopic de dos diversos sybodies y la fusión del Fc-fusión y en tándem lo mismo sybody.

Comparado con el MR3 monovalente, el MR3-MR3 bivalente aumentó la potencia de esto sybody en más el doblez de 40.

Potencia de investigación de los sybodies in vivo

Para investigar in vivo la protección contra SARS-CoV-2, las personas conducto un experimento usando los hámsteres, que se saben para desarrollar síntomas severos después de la infección con el virus.

Puesto que los nanobodies tienen semividas muy cortas del suero debido a su talla minuciosa, las personas fundieron MR3-MR3 al N-término de un dominio albúmina-obligatorio (ABD), que se sabe para ampliar la semivida de circulación de sus socios de la fusión.

Además de MR3-MR3-ABD, Fc-MR3 también fue utilizado, junto con los sybodies de no-neutralización Sb92-Sb44-ABD y Fc-Sb2 para el ABD y la Fc-fusión, respectivamente, como mandos.

Comparado con los hámsteres no infectados, el reto con SARS-CoV-2 vive baja de peso severa causada virus - del alrededor 20% - por la infección de siguiente del día cuatro.

Las personas denuncian que la administración intraperitoneal de MR3-MR3-ABD seis horas antes de la infección redujo baja de peso entre estos hámsteres cerca el alrededor 50%.

Además, aunque los hámsteres Fc-MR3 perdieran el peso durante los primeros 2 días que seguían la infección, recuperaron los pesos que casi alcanzaron los de los animales en el grupo no infectado. Los mandos sybody de no-neutralización no mostraron ninguna protección contra baja de peso entre los animales.

¿Qué sobre daño viral de la carga y de pulmón?

La carga viral del ARN en los pulmones fue reducida por aproximadamente siete veces entre los hámsteres que recibieron MR3-MR3-ABD, comparados con los que recibieron Sb92-Sb44-ABD.

Constante con la baja de peso resulta, la administración de Fc-MR3 redujo la carga viral del ARN por 6 dramáticos registra10, cayendo al límite de detección.

Finalmente, el análisis histopatológico confirmó que MR3-MR3-ABD ofreció la protección modesta contra daño de pulmón, mientras que Fc-MR3 ofreció la protección casi completa.

Una base preliminar para que terapéutica nanobody luche COVID-19

Las personas dicen la forma de los resultados una base preliminar para el revelado de la terapéutica nanobody para COVID-19.

“Usando la construcción más potente, hemos demostrado que los nanobodies pueden ofrecer la protección profiláctica de hámsteres contra la infección SARS-CoV-2,” decimos Li y a colegas.

“Nuestros resultados deben animar al revelado de la terapéutica nanobody que luche COVID-19 o los brotes virales futuros,” concluyen.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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