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Protéine principale liée à la santé physique dans la jeunesse et aux maladies de la vieillesse

Les chercheurs du médicament de Johns Hopkins disent qu'ils ont ajouté pour démontrer qu'une protéine CaMKII appelé améliore la force, la résistance, la santé de muscle et la forme physique chez de jeunes animaux. Leurs expériences fonctionnant avec des souris et des mouches à fruit, cependant, constatées que le gène pour CaMKII contribue également à un compromis évolutionnaire : susceptibilité accrue aux maladies, à la faiblesse et à la mortalité âge-associées.

La recherche, 26 mai publié dans des transmissions de nature, indique que les futurs traitements visant CaMKII pourraient stave hors circuit les maladies de la vieillesse, les chercheurs disent.

Selon les chefs d'étude, la conservation évolutionnaire des gènes qui activent les jeunes à faire fonctionner plus rapidement et répondre robuste aux réactions de « le combat ou la fuite » semble raisonnable : Elle les aide à recueillir la proie ou à éluder des prédateurs, assurant de ce fait leur réussite reproductrice. Cependant, certains de ces gènes transportent un prix escarpé que les animaux doivent payer quand ils vieillissent.

La recherche neuve prouve qu'allumant CaMKII par une réaction chimique provoquée en ajoutant l'oxygène, connu sous le nom d'oxydation, renforce ces réactions de survie pour de jeunes animaux. Cependant, la tension oxydante augmente avec le vieillissement, qui mène à l'activation excessive de CaMKII. L'activité élevée de CaMKII a été longtemps liée aux lésions tissulaires vues en insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, cancer, poumon et les maladies neurodegenerative, indique le repère Anderson M.D., Ph.D., professeur de médecine et directeur de Co-fil d'étude du service de médecine à l'École de Médecine d'Université John Hopkins.

Afin d'explorer plus plus loin la tension oxydante et ses tiges au vieillissement et à la forme physique, Anderson et ses souris génétiquement conçues d'équipe de recherche ainsi leur CaMKII est résistant à l'oxydation. Il a alors utilisé les tapis roulants de taille d'une souris pour comparer la performance sportive des souris avec et sans l'oxydation de CaMKII.

Ils ont constaté que les souris avec CaMKII oxydé pouvaient faire fonctionner, en moyenne, environ 150 mètres davantage et environ 5 mètres selon plus rapide minuscule que les souris avec CaMKII oxydation-résistant.

Quand les chercheurs ont biopsié le tissu musculaire des souris et ont recherché d'autres gènes précédemment joints pour muscle l'accroissement, la guérison de l'exercice, le flux sanguin amélioré et l'activation de cellule immunitaire - les facteurs qui augmentent la résistance matérielle - ils les ont trouvés activés seulement chez les souris avec CaMKII oxydable.

D'autres expériences ont prouvé que l'activité de CaMKII dans le tissu musculaire de souris a augmenté l'expression des voies cellulaires liées à l'inflammation, au diabète, au coeur agrandi, aux grippages et à l'obésité.

Ces expériences sont davantage de preuve que les maladies du vieillissement sont des compromis naturels établis dans notre renivellement génétique, dit Qinchuan Wang, Ph.D., Co-fil et professeur adjoint de médicament à l'École de Médecine d'Université John Hopkins. « Mais elles nous donnent un certain espoir qu'il peut être possible de viser cette architecture génétique pour combattre des maladies relatives à l'âge. »

L'équipe de médicament de Johns Hopkins a également effectué des expériences dans les mouches à fruit génétiquement modifiées pour voir si un CaMKII oxydable a produit le rendement et les effets sur la santé assimilés dans les invertébrés, qui n'ont pas naturellement une protéine oxydation-sensible de CaMKII.

Les chercheurs ont utilisé un outil CRISPR appelé de gène-coupe et de mise en place pour ajouter le site d'oxydation au gène de CaMKII dans la mouche à fruit ADN.

Dans une expérience, les mouches ont été mises dans des tubes de verre et permises de s'élever au haut du tube. Les chercheurs ont constaté que les mouches génétiquement modifiées pour avoir le CaMKII oxydable se sont élevées plus haut et 5mm par seconde plus rapidement que vole avec le CaMKII oxydation-résistant. Le résultat a proposé qu'un niveau physiologique de tension oxydante puisse améliorer le rendement matériel par CaMKII de oxydation et de commande.

Quand les chercheurs ont alimenté aux mouches un régime antioxydant pour annuler à l'extérieur la tension oxydante effet sur le CaMKII modifié, vole avec et sans la modification génétique exécutée assimilé dans le test s'élevant.

Dans une autre expérience, les chercheurs ont alimenté aux mouches un régime contenant le paraquat d'herbicide, qui surcharge les mouches avec un excès d'oxydants qui activent CaMKII seulement dans génétiquement modifiée, mais pas le non modifié, mouches. Ils ont constaté que le rendement s'élevant des mouches avec le gène oxydant-résistant de CaMKII n'a pas été affecté par le régime de paraquat, qui a été prévu puisqu'il n'y a aucune protéine à activer.

En revanche, sous une tension si oxydante, les mouches génétiquement modifiées avec le CaMKII oxydable ont souffert une réduction significative dans le rendement s'élevant : Elles ont monté presque 10mm par seconde plus lent que leurs homologues ont alimenté des régimes normaux, proposant que la tension oxydante excessive mène au déclin matériel en oxydant et en activant CaMKII.

Les chercheurs ont effectué les observations assimilées aux coeurs de mouche. Ils ont constaté que les coeurs des mouches avec le CaMKII oxydable se sont contractés plus avec force et décontracté plus rapidement que vole avec CaMKII oxydation-résistant. Cependant, l'avantage de rendement des coeurs dans les mouches génétiquement modifiées a été renversé quand les chercheurs ont neutralisé les oxydants avec un antioxydant. Les chercheurs ont également constaté que les coeurs des mouches génétiquement modifiées sont plus vulnérables aux effets dommageables de l'oxydant excessif, comme ils sont devenus battre dysfonctionnel ou arrêté totalement une fois traités par le paraquat, le produit chimique oxydant-produisant.

La conclusion la plus saisissante, indique Wang, était celle en dépit de avoir un meilleurs rendement et fonction cardiaque matériels, les mouches génétiquement modifiées ont remarqué un déclin relatif à l'âge plus rapide et elles sont mortes à un plus jeune âge.

Un rôle principal d'évolution est d'améliorer la capacité de continuer la substance, y compris produire plus de progéniture et être à même de trouver la nourriture. Nos découvertes affirment que les améliorations de la longévité ou de la durée de vie d'une substance n'est pas toujours nécessaire pour que ceci se produise. En fait, certaines des adaptations mêmes qui rendent une substance couronnée de succès également contribuer au vieillissement et aux maladies âge-associées. »

Gabriel Bever, Ph.D., professeur agrégé de l'anatomie fonctionnelle et évolution à l'École de Médecine d'Université John Hopkins et à un collaborateur sur l'étude

De façon générale, les chercheurs disent que ces découvertes peuvent fournir les objectifs neufs aux maladies d'adresse liées à une abondance des dégâts oxydants et peuvent également fournir une explication pour pourquoi les études des antioxydants grands de spectre, tels que les vitamines C et E, ont donné des résultats mitigés dans la demande de règlement des cardiopathies, de la maladie de Parkinson et de la maladie de Huntington.

Les scientifiques disent que cela le modèle des demandes de règlement particulièrement aux régulateurs de gène cible tels que CaMKII peut fonctionner mieux.

« Pour des centaines de millions d'années, ces maladies ont été programmées dans les génomes animaux pour nous infester à la fin de nos durées, » dit Bever. « Il est évident nous a besoin d'une compréhension plus complète de leurs fonds évolutionnaires si nous espérons jamais trouver des remèdes. »

Les chercheurs ont trouvé la preuve complémentaire que CaMKII active des gènes liés à de premières réactions immunitaires, une adaptation des vertébrés tôt qui s'entretient forme physique par l'aide pour écarter des maladies infectieuses. Les scientifiques ont constaté que quand les personnes deviennent plus âgées, l'activation anormale du système immunitaire contribue à systémique et inflammation chronique et augmentent le risque pour toutes les maladies relatives à l'âge importantes. La « capacité de CaMKII d'activer la réaction immunitaire face à la tension oxydante peut retenir l'indice pour sa participation dans le vieillissement et la maladie, » dit Wang.

Source:
Journal reference:

Wang, Q., et al. (2021) CaMKII oxidation is a critical performance/disease trade-off acquired at the dawn of vertebrate evolution. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-021-23549-3.